[发明专利]缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法

说明书

本申请为2007年6月26日提交的、发明名称为“缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法”的PCT申请PCT/US2007/072097的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2008年12月26日，申请号为200780024142.X。 

技术领域

本发明涉及含有缬沙坦、氨氯地平和利尿剂例如氢氯噻嗪的组合的固体剂型制剂，以及制备所述固体剂型的方法和用所述固体剂型治疗个体的方法。 

背景技术

开发某些活性成分的固定组合的固体剂型制剂是具有挑战性的。如本文所用，“固定组合”指两种或多种药物或活性成分的组合存在于单一剂量单位例如片剂或胶囊中；还如本文所用，“自由组合”指同时但作为两个或多个剂量单位给药的两种或多种药物或活性成分的组合。当配制固定组合固体剂型制剂时，目的是提供方便患者的活性成分组合剂型(其与相同活性成分相应的自由组合是生物等价的)和/或产生胜过个体成分的药效(pharmacodynakic)作用。因为由用于组合的药物的药物代谢动力学性质和制药性质引起的多重挑战，所以开发与自由组合生物等价的固定组合剂型是具有挑战性的。 

例如，缬沙坦具有仅约25%(宽范围为10-35%)的绝对口服生物利用度。缬沙坦还具有pH-依赖的溶解性，因此，它经历胃肠道酸性环境中的 极微溶至中性环境中的可溶解。此外，由于其低的堆密度，开发方便患者的缬沙坦口服剂型是具有挑战性的。氨氯地平苯磺酸盐微溶于水中，并具有64-90%的绝对生物利用度。氢氯噻嗪微溶于水中，并具有60-80%的口服生物利用度。作为这些复杂的生物药剂学性质的结果，开发与其自由组合生物等价的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固定组合剂型是具有挑战性的。 

因此，与相应的自由组合生物等价的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固定组合固体剂型制剂是合乎需要的。 

发明内容

在第一个实施方案中，本发明涉及包含缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合的固体剂型和适于制备固体剂型的药学上可接受的添加剂。在本发明的优选实施方案中，氨氯地平游离碱以氨氯地平苯磺酸盐的形式提供，并且药学上可接受的添加剂选自稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、着色剂和其组合。 

在本发明的某些优选实施方案中，固体剂型是单层片剂。在本发明的其它优选实施方案中，固体剂型是双层片剂，例如在一层中含有缬沙坦和氢氯噻嗪，另一层中含有氨氯地平；或者一层中含有缬沙坦，另一层中含有氨氯地平和氢氯噻嗪；或者一层中含有缬沙坦和氨氯地平，另一层中含有氢氯噻嗪。在本发明的其它优选实施方案中，固体剂型是三层片剂，例如在独立的层中含有全部三种活性物质。在所述单层或双层固体剂型中所用的缬沙坦的量优选是约40mg至约640mg、优选80mg至640mg、并更优选是160mg或320mg。在所述单层或双层固体剂型中所用的氨氯地平的量优选是约2.5mg至约20mg、并更优选是5mg或10mg。在所述单层或双层固体剂型中所用的氢氯噻嗪的量优选是约6.25mg至约50mg，并更优选是12.5mg或25mg。 

在第二个实施方案中，本发明涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：(a)混合缬沙坦、氨氯地平、氢氯 噻嗪和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；(b)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(c)混合过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(d)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(e)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；(f)混合上述研磨的物质以形成混合的/研磨的物质；和(g)压制上述混合的/研磨的物质以形成单层固体剂型。本发明的一个优选的实施方案还包括任选的步骤，即步骤(h)将单层固体剂型膜包衣。 

在第三个实施方案中，本发明涉及根据第二个实施方案的方法制备的缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型。 

在第四个实施方案中，本发明涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：(a)混合缬沙坦和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；(b)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(c)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(d)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(e)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；(f)将上述研磨的物质与氨氯地平和氢氯噻嗪混合以形成混合的/研磨的物质；和(g)压制上述混合的磨的物质以形成单层固体剂型。本发明的一个优选的实施方案还包括任选的步骤，即步骤(h)将单层固体剂型膜包衣。