[发明专利]一种制备抗血小板凝集药物替卡格雷的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备抗血小板凝集药物替卡格雷（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-（硫丙基）-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇及其中间体的方法。

技术背景

替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是一种环戊三唑吡啶类小分子抗凝血药物，由阿斯利康公司研发，能够可逆地作用于ADP受体亚型P2Y12，对血小板凝聚具有明显的抑制作用。

有几篇专利已经报道了替卡格雷的制备。专利WO2000034283发明了该化合物的制备方法，但是路线迂回，所用部分试剂昂贵，整体成本较高。专利WO2010030224 报道了改进制备方法，WO2001092263、CN102311437 及WO2012086556发明了该化合物的一种新的制备工艺。然而，到目前为止，该化合物的合成途径还比较有限。

发明内容

本发明旨在发明一种简便经济的方法制备替卡格雷，提出了一种新的合成方法，所需原料及试剂价格相对便宜，操作简单，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。

该方法主要概括如下：

其具体操作步骤为：

首先，选择式IX化合物为起始原料，

通过使其与式X化合物

在适当的碱作用下反应制备式VIII化合物：

其中R₁为胺基的保护基团选自三苯甲基（Trityl）、苄基（Bn）、4-甲氧基苄基（PMB）、4-甲基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基（DMB）、苄氧羰基（Cbz）、4-甲氧基苄氧羰基及4-甲基苄氧羰基；R₂、R₃单独取自氢、C1-8烷基或R₂、R₃和它们相连接的氧原子共同形成含C1-8任意取代的5-10元杂环；R₄取自C1-8烷基；X为离去基团，取自卤素、酰氧基（R₇C(O)O，其中R₇取自C1-6烷基、三氟甲基和芳香基）和磺酰氧基（R₈S(O₂)O，其中R₈取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基）。

适当的碱选自金属强碱如碱金属的氢化物或碱金属的烷基化物，其中碱金属的氢化物优选NaH、LiH或KH，碱金属的烷基化物优选丁基锂、六甲基二硅基胺基锂（LiHMDS）、六甲基二硅基胺基钠（NaHMDS）或六甲基二硅基胺基钾（KHMDS）。

反应优选在二甲基甲酰胺、C2-8脂肪醚类如四氢呋喃、1，4-二氧六环、二乙醚及甲基叔丁基醚中进行；使用醚类溶剂时可添加相转移催化剂；所用催化剂选自季铵盐相转移催化剂如四丁基溴化铵（TBAB）、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵，优选四丁基溴化铵；

通过使式VIII化合物经适当的还原剂在酸性添加剂作用下还原制备式VII化合物：

适当的还原剂选自四氢铝锂、硼烷、碱金属的硼氢化物或硼氢化物与酸还原体系，硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾，其中酸选自质子酸或路易斯酸，优选为硫酸、三氟乙酸、三氟化硼及其络合物、氯化锂、氯化钙、氯化锌、氯化铝等；反应选自在C1-8脂肪醇或C2-8脂肪醚以及两者的混合溶剂中反应，优选在甲醇、乙醇、异丙醇醇类溶剂中反应。

通过使VII化合物在酸性条件下脱除保护基团制备式VI化合物，

酸选自盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸；反应溶剂选自水、C1-8脂肪醇或C2-8脂肪醚及它们的混合溶剂，优选在甲醇或乙醇或异丙醇与水的混合溶液中进行。

本发明提供式V化合物及其制备方法，

该方法包括使式VI化合物在适当的条件下进行氢化反应脱除氨基保护基团。其中，适当的条件包括在金属（Pd或者Pt或者Ni）/碳（或氯化锂、硫酸钡、碳酸钙）催化下进行常压至高压（1-8 MPa）氢化；所选用的溶剂包括C1-8脂肪醇类如甲醇、乙醇和异丙醇。

本发明提供式IV化合物及其制备方法，

该方法包括使式V化合物与式XI化合物，