[发明专利]一种制备抗血小板凝集药物替卡格雷的方法

权利要求书

1.一种制备式I替卡格雷（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-（丙巯基）-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇化合物的方法，其特征在于包含以下步骤：

通过使式V化合物与式XI化合物在碱作用下反应制备式IV化合物；

通过使式IV化合物还原制备式III化合物；

式III化合物与碱金属的亚硝酸盐环合反应制备式II化合物；

式II化合物与式XII化合物或其盐在碱作用下反应制备替卡格雷即式I化合物；

反应式如下：

其中Y为离去基团，取自卤素、R₇C(O)O酰氧基及R₈S(O₂)O磺酰氧基，其中R₇取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基，R₈取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。

2.一种式V的化合物及一种通式VI的化合物：

其中Y为离去基团，取自卤素、R₅C(O)O酰氧基及R₆S(O₂)O磺酰氧基，其中R₅取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基，R₆取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤1）或步骤4）所述的碱选自叔胺有机碱或无机碱，叔胺优选R₉、R₁₀ 、R₁₁独立选自C_1-6烷基的R₉R₁₀ R₁₁N叔胺或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，进一步优选三乙胺、二异丙基乙基胺；无机碱优选碳酸钾或碳酸钠；反应选自在C2-8醚或C1-8醇或C2-8醚和C1-8醇的混合物中进行，C2-8醚选自四氢呋喃、二氧六环、二乙醚、甲基叔丁基醚，C1-8醇选自甲醇、乙醇、异丙醇醇类溶剂中反应，优选在四氢呋喃和甲醇反应；反应温度选自0-80℃，优选20-40℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤2）中还原剂选自铁粉、锌粉或二氯化锡，酸选自醋酸、盐酸、硫酸或相应的铵盐，或者选自金属催化优选Pd、Pt负载在碳或氯化锂或硫酸钡或碳酸钙氢气还原；溶剂选自水或C1-8脂肪醇，C1-8脂肪醇优选为甲醇、乙醇、异丙醇。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤3）中碱金属的亚硝酸盐选自亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾及亚硝酸铵；环合反应选自醋酸或盐酸在甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或醚溶剂，在-15-0℃温度下进行反应，醚优选四氢呋喃、二氧六环。

6.一种制备权利要求1中所述式V化合物的方法，其特征在于包含以下步骤：

通过式IX化合物与式X化合物在碱作用下于制备式VIII化合物；

通过使式VIII化合物经还原剂在酸作用下还原制备式VII化合物；

通过使VII化合物在酸性条件下脱除保护基团制备式VI化合物；

通过使式VI化合物脱除氨基的保护基团制备式V化合物；

其中R₁为胺基的保护基团选自三苯甲基、苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基、苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基及4-甲基苄氧羰基；Y为离去基团，取自卤素、R₇C(O)O酰氧基及R₈S(O₂)O磺酰氧基，其中R₇取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基，R₈取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基；R₂、R₃单独取自氢、C1-8烷基或R₂、R₃和它们相连接的氧原子共同形成含C1-8任意取代的5-10元杂环；R₄取自C1-8烷基；X为离去基团，取自卤素、酰氧基或磺酰氧基。