[发明专利]醋酸乌利司他关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种紧急避孕药醋酸乌利司他（Ulipristal Acetate）关键中间体的制备方法。

背景技术

式Ⅰ所示结构的化合物为口服紧急避孕药醋酸乌利司他，是法国HRA公司开发的一种选择性孕酮受体调节剂，主要通过抑制排卵发挥紧急避孕作用，已于欧洲和美国上市，用于无保护的性行为或已知或怀疑避孕失败后120小时内妊娠的预防，是一种有效且安全的紧急避孕药。

式II所示结构的化合物为其关键中间体3-（亚乙二氧基）-17α羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮。

相关报道以环-3-(1,2-亚乙基缩醛)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮（Ш）制备关键中间体3-（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮（II）的方法如下：

1．中国专利CN200780021915.9公开了一种方法，反应式如下：

该方法以环-3-(1,2-亚乙基缩醛)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮（Ш）为原料，经乙炔加成后，与苯次磺酰氯反应，再重排、水解等反应制备化合物II。该方法使用了易分解的苯次磺酰氯，对环境不友好，价格高，反应总体收率较低，成本较高。

2．中国专利CN201110339479.8公开了另一种方法，反应式如下：

该方法以环-3-(1,2-亚乙基缩醛)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮（Ш）为原料，通过与氰基化试剂反应，再经羟基保护，与甲基锂或甲基格式试剂反应后经酸水解，得到化合物II。该方法的缺点是使用化学量的剧毒氰基化试剂，后处理方法要求严格。另外，羟基需要保护与脱保护，增加了反应步骤。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种醋酸乌利司他关键中间体3-（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮（II）的制备方法。

术语解释：

AD-mix-α：不对称双羟基化试剂，混合物，每摩尔含有：氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚（(DHQ)₂PHAL）0.0016摩尔；碳酸钾粉末0.4988摩尔；铁氰化钾0.4988摩尔；二水合锇酸钾0.0007摩尔。美国sigma-aldrich售，产品编号：392758。

本发明的技术方案如下：

本发明方法以环-3-(1,2-亚乙基缩醛)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮（Ш）为原料，经维蒂希反应制备3-（亚乙二氧基）-19-去甲孕甾-5（10），9（11），17（20）-三烯(Ⅳ)；再经选择性氧化制备3-（亚乙二氧基）-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-17α，20α-二醇（Ⅴ）；最后用氧化剂将20位仲醇氧化，制备化合物II。反应式如下：

包括如下步骤：

（1）将三苯基乙基溴化磷和强碱加入有机溶剂中，然后加入化合物Ⅲ，反应2-10小时，制得3-（亚乙二氧基）-19-去甲孕甾-5（10），9（11），17（20）-三烯（Ⅳ）。

（2）用氧化剂氧化化合物Ⅳ，将17,20双键氧化成17α，20α-二醇，制备3-（亚乙二氧基）-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-17α，20α-二醇（Ⅴ）。

（3）用氧化剂氧化化合物Ⅴ，将20位仲醇氧化成羰基，制得3-（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮（II）。

优选的，步骤（1）中所述的强碱为叔丁醇钾、氢化钠或正丁基锂；所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或叔丁基甲醚。

优选的，步骤（2）中所述的氧化剂为碱性高锰酸钾、三氯化钌与高碘酸钠或四氧化锇。

步骤（2）中所述的氧化剂为碱性高锰酸钾时，将化合物Ⅳ溶于丙酮，加入哌啶，水，高锰酸钾，室温反应12-20小时，制得化合物Ⅴ；哌啶用量为1-3当量，丙酮和水体积比为2:1，高锰酸钾用量为3-5当量。