[发明专利]醋酸乌利司他关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种醋酸乌利司他关键中间体3-（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮（II）的制备方法，其特征在于，以环-3-(1,2-亚乙基缩醛)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮（Ш）为原料，经维蒂希反应制备3-（亚乙二氧基）-19-去甲孕甾-5（10），9（11），17（20）-三烯(Ⅳ)；再经选择性氧化制备3-（亚乙二氧基）-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-17α，20α-二醇（Ⅴ）；最后用氧化剂将20位仲醇氧化，制备化合物II；反应式如下：

包括如下步骤：

（1）将三苯基乙基溴化磷和强碱加入有机溶剂中，然后加入化合物Ⅲ，反应2-10小时，制得3-（亚乙二氧基）-19-去甲孕甾-5（10），9（11），17（20）三烯(Ⅳ)；

（2）用氧化剂氧化化合物Ⅳ，将17,20双键氧化成17α，20α-二醇，制备3-（亚乙二氧基）-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-17α，20α-二醇（Ⅴ）；

（3）用氧化剂氧化化合物Ⅴ，将20位仲醇氧化成羰基，制得3-（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮（II）。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的强碱为叔丁醇钾、氢化钠或正丁基锂；所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或叔丁基甲醚。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的氧化剂为碱性高锰酸钾、三氯化钌与高碘酸钠或四氧化锇；步骤（3）中所述的氧化剂为二甲基亚砜和草酰氯组合、重铬酸吡啶盐、活性二氧化锰或欧芬脑尔试剂。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的氧化剂为碱性高锰酸钾时，将化合物Ⅳ溶于丙酮，加入哌啶，水，高锰酸钾，室温反应12-20小时，制得化合物Ⅴ；哌啶的用量为1-3当量，丙酮和水体积比为2:1，高锰酸钾的用量为3-5当量。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的氧化剂为三氯化钌与高碘酸钠时，将化合物Ⅳ溶于乙酸乙酯和乙腈混合溶液，加入三氯化钌水溶液，加入高碘酸钠，0℃反应12-20小时，制得化合物Ⅴ；所用的溶剂乙酸乙酯与乙腈体积比为1:1，三氯化钌为1-5%当量，高碘酸钠为1-4当量，有机溶剂与水体积比为2:1。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的氧化剂为四氧化锇时，采用在反应体系中即时产生四氧化锇的方法；为下列方法之一：（a）将化合物Ⅳ溶于叔丁醇和等量的水中，加入AD-mix-α，在体系内产生四氧化锇，室温搅拌反应12-20小时，制得化合物Ⅴ，AD-mix-α用量为1-3当量；（b）将共氧化剂与等摩尔量的碳酸钾溶于叔丁醇与水中，加入锇酸钾，在体系内产生四氧化锇，加入化合物Ⅳ的叔丁醇溶液，反应12-20小时，制得化合物Ⅴ；所述的共氧化剂为铁氰化钾或N-甲基-N-氧化吗啉，共氧化剂与碳酸钾的用量为2-3当量，锇酸钾用量为1-3%当量。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的氧化剂为二甲基亚砜和草酰氯组合时，在-78℃，将二甲基亚砜加入到草酰氯的二氯甲烷溶液中，然后加入化合物Ⅴ的二氯甲烷溶液，搅拌反应0.5-1小时，加入三乙胺，搅拌反应0.5-1小时，制得化合物II；草酰氯用量为2-5当量，二甲基亚砜用量为8-12当量，三乙胺用量为3-6当量。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的氧化剂为活性二氧化锰时，将化合物Ⅴ溶于二氯甲烷，加入活性二氧化锰，室温反应3-6小时，制得化合物II；活性二氧化锰用量8-15当量。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的氧化剂为重铬酸吡啶盐时，将重铬酸吡啶盐溶于二氯甲烷，加入化合物Ⅴ的二氯甲烷溶液，室温反应3-5小时，制得化合物II；重铬酸吡啶盐用量为2-4当量。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的氧化剂为欧芬脑尔试剂时，将化合物Ⅴ溶于干燥的甲苯，加入环己酮，加入异丙醇铝的甲苯溶液，回流5-10小时，制得化合物II；环己酮的用量为15-30当量，异丙醇铝用量为0.7-1.5当量。