[发明专利]一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的合成方法，尤其涉及一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

特拉匹韦（telaprevir）是由Vertex制药公司开发上市的治疗丙型肝炎新药，获准与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用，治疗未经干扰素为基础的抗感染药物治疗的患者、或对此类治疗反应不佳的患者。特拉匹韦的化学名为（1S，3aR，6aS）-（2S）-2-Cyclohexyl-N-（pyrainylcarbonyl）glycyl-3-methyl-L-valyl-N-（（1S）-1-（（cyclopropylamino）oxoacetyl）butyl）octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide,CAS登入号：402957-28-2，其化学结构式为：

八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物是合成特拉匹韦一种重要的中间体，其结构式为：

中国专利申请文件（公开号：CN101633636A）和中国专利申请文件（公开号：CN101696232A）公开了一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，合成路线如下：

然而该反应路线中需要用到易燃化学品氢化钠、二硫化碳以及剧毒品碘甲烷，具有安全隐患，不适合大规模工业化生产。

中国专利申请文件（公开号：CN102167680A）中则公开了另外一种八氢环戊烯并[C]吡咯羧酸衍生物的合成方法。该方法以N保护的八氢环戊烯并[C]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体。在-50℃～-78℃时和烷基锂反应2～3小时，再和二氧化碳气体或氯甲酸乙酯反应，得八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物。该方法的合成路线如下：

该方法虽然可一步完成，合成路线短，但其反应条件苛刻，需在超低温和无水无氧的条件下反应，也难以适合大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的的不足，提供一种适合大规模工业化生产的八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法。

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，该合成方法包括以下步骤：

S1、酮基还原反应：将式（I）化合物溶于溶剂，并在该溶剂中加入还原剂，使式（I）化合物中的酮基还原成羟基得到式（II）化合物，其中式（I）和式（II）化合物的结构式如下：

S2、消除反应：将步骤S1中制得的式（II）化合物溶于溶剂中，在有机碱以及脱水剂的作用下，式（II）化合物脱水闭环形成碳碳双键，得到式（III）化合物，其中式（III）化合物的结构式如下：

S3、加氢还原反应：将步骤S2中制得的式（III）化合物溶于有机溶剂中，在催化剂的作用下加氢还原式（III）化合物闭环中的碳碳双键，得到式（IV）化合物，其中式（IV）化合物的结构式如下：其中，PG为N上的保护基，包括苄基、对甲氧基苄基、苄氧羰基、三苯甲基、叔丁氧羰基、乙酰基、芴甲氧羰基；R为氢、碳原子个数小于等于6的烷基或环烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基中的一种或多种。

在所述八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法中，在步骤S1中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、叔丁醇、二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及水中的一种或两种混合物。

作为优选，在步骤S1中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。甲醇、乙醇、异丙醇与其他溶剂相比，在反应中处理简单便于操作，还原得到的中间体收率高、纯度高。

在所述八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法中，在步骤S1中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、四氢锂铝中的一种或多种。所述的还原剂与式（I）化合物的摩尔比为（1～2）：1。

作为优选，在步骤S1中所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾。与其他还原剂相比，硼氢化钠、硼氢化钾价廉易得，稳定性好，方便存储和使用。

在所述八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法中，所述的步骤S1具体包括如下步骤：将式（I）化合物溶于溶剂形成反应液，先将反应液冷却至-5～5℃，再分批加入还原剂。加料完成后将反应液升至室温继续搅拌1～3小时。待式（I）化合物被完全还原后，浓缩除去溶剂。将残余物倒入水中，用有机溶剂萃取产品后浓缩得式（II）化合物。