[发明专利]一种吲唑衍生物的晶型及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明属于抗肿瘤相关的药物领域，更具体地讲是涉及5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)（甲基）氨基]-2嘧啶-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐（帕唑帕尼盐酸盐、pazopanib hydrochlorid）的晶型L及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物方面的用途。

背景技术

盐酸帕唑帕尼，化学名为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，由英国葛兰素史克公司研发，FDA批准2009年10月在美国上市，适应症为晚期肾细胞癌，商品名：Votrient。化学结构式：

分子式：C₂₁H₂₄N₇O₂SCl,分子量：473.98。

帕唑帕尼是一类新的高活性的内皮生长因子受体抑制剂，它对于VEGFR1、2、3的IC50值分别是10、30、47nM；另外，它也是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对于其它酪氨酸受体激酶也有抑制作用，如对PDGFRβ、c-KIT蛋白酪氨酸激酶的IC50值分别是84、74nM。该化合物制备方法的相关文献有：J.Med.Chem2008,51,4632-4640;CN1688553A。帕唑帕尼是一种多晶型化合物，相关的晶型专利WO2011069053A1公开的帕唑帕尼盐酸盐晶型多达17种，帕唑帕尼的水溶性差，其盐的形态使水溶性略有改善。由于它具有良好的药学价值，寻找纯度高、该化合物稳定的晶型是很有必要的。

发明内容

本发明的一个目的是提供盐酸帕唑帕尼晶型L。

本发明的另一个目的是提供盐酸帕唑帕尼晶型L的制备方法。

本发明的再一个目的是提供盐酸帕唑帕尼晶型L作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗肿瘤药物方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明的盐酸帕唑帕尼晶型L具有下述分子结构式：

用于制备盐酸帕唑帕尼晶型L的盐酸帕唑帕尼的合成方法参考文献CN1549813A，通过以下步骤合成：

合成的盐酸帕唑帕尼的游离碱经核磁共振氢谱（¹H-NMR）、质谱（ESI-MS，M/z）确证其结构，见附图4及5。本发明人重复了文献公开的盐酸帕唑帕尼的几种精制方法，如采用甲醇、乙醇、乙酸、丙酮、DMF、DMSO等溶媒进行纯化，得到的盐酸帕唑帕尼经HPLC方法检测，结果都含有大于3‰含量的单一杂质。

本申请中制备的盐酸帕唑帕尼晶型L具有以下特征：采用D/Max-2500型X-射线衍射仪，在CKua、40KV、100mA测定条件下测得的X-射线衍射图具有如下特征衍射角（2θ）、晶面间距（d）和相对强度（%），2θ误差为0.2。

盐酸帕唑帕尼晶型L经溴化钾压片，测定红外光谱谱图特征吸收峰如下：

3313cm^-1、3077cm^-1、2937cm^-1、1792cm^-1、1627cm^-1、1526cm^-1、1322cm^-1、1158cm^-1、937cm^-1、869cm^-1、834cm^-1、599cm^-1。

盐酸帕唑帕尼晶型L是在异丙醇-水的混合液中结晶得到。混合液用量与盐酸帕唑帕尼质量比约50～200（体积-质量比，单位为mL/g），其中水的体积量占混合液总体积的50%～90%。溶解温度为40～90℃，优选60～90℃；自然冷却降至室温，放置10-24h，得到盐酸帕唑帕尼新晶型L型。经X-粉末衍射方法及红外吸收光谱法测定其特征（附图1、2），经高效液相色谱方法（HPLC）测定纯度为99.81%，最大单一杂质小于2‰（见附图3），表明该方法制备的晶型L纯度高，有利于高纯度药品的制备。

具体操作方法如下：将盐酸帕唑帕尼加入异丙醇与水的混合液中，加热搅拌，溶解后，自然放置冷却至室温，静置一段时间后析出固体，过滤，得盐酸帕唑帕尼晶型L。对其进行X-粉末衍射及红外吸收光谱测定特征。