[发明专利]一种新型棉酚衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型棉酚衍生物Desapogossypolone的合成方法。 

背景技术

棉酚(gossypol)，又名棉籽醇或棉花毒素，是锦葵科植物棉花体内形成的一种黄色多酚联萘化合物，常存在于棉花的根、茎和种子中。关于棉酚的研究虽然从一百多年前就已经开始，但由于其常常会导致动物中毒，因此，人们长期将其视为废物处理，对棉酚的应用研究也是浅尝辄止。20世纪60年代，前苏联科学家发现棉酚具有抑制动物肿瘤细胞的作用，且其存在醛式、内醚式及烯酮式三种互变异构体。此外，棉酚结构中存在2个化学性质非常活泼的醛基，一旦接触到空气，容易发生氧化变质，给运输和储存带来了困难。所以，在生产中常将其转化为醋酸棉酚、甲酸棉酚等棉酚的复合物，且没有改变棉酚的生物活性。 

醋酸棉酚具有抗生育、抗疟疾、抗病毒等多种生物学活性。近年来的研究发现，醋酸棉酚既能抑制体外培养的肿瘤细胞系及动物移植肿瘤的生长、增殖，又能对临床上对少部分常规化疗无效的复发或难治性转移性乳腺癌、神经胶质瘤、肾上腺癌患者产生一定疗效，还能增强肿瘤细胞对放射治疗及烷化剂的敏感性。因此，制备高纯度和高活性的醋酸棉酚已成为医药工业发展的关键问题之一。 

棉酚分子中两个萘环以C-C单键相连，不能自由旋转，导致分子呈非对称性，产生左旋和右旋两种光学异构体。有研究报道：左旋棉酚是Bcl-2及Bcl-XL的高效小分子抑制剂，而且对多种肿瘤细胞(如前列腺癌、膀胱癌、骨髓瘤等)均有诱导其凋亡的作用。此外，左旋棉酚还分别与多种化疗药物、放射治疗、外科手术以及抗氧化剂之间存在协同作用。体外实验研究进一步表明：左旋棉 酚具有比消旋及右旋棉酚更强的抗肿瘤活性，因此，拆分消旋棉酚获得毒性较小和活性更高的左旋棉酚已成为研究热点。 

目前，临床及研究中使用的棉酚均表现出一定的毒副作用。这主要是因为其结构中的醛基易与蛋白质或酶的氨基结合，形成稳定的Schiff’s碱，从而阻断酶或蛋白质的生物学功能。体内抗肿瘤活性研究表明，单独使用棉酚时，临床反应率反而降低，可能是因为患者的血浆蛋白抑制了棉酚的抗肿瘤活性。因此，合成一种新的棉酚衍生物，既能保留棉酚的抗肿瘤活性，又能减少血浆蛋白对它的抑制，而且不改变血浆蛋白的功能，这是目前对棉酚开发研究的一个重要目标。近年来，为了提高棉酚的治疗效果、减轻其毒副作用，国内外学者对棉酚分子结构进行修饰，合成了一系列棉酚衍生物，如棉酚Schiff’s碱、单醛棉酚、左旋棉酚Schiff’s碱等，并表现出良好的应用效果。 

目前，大部分专利都是涉及关于棉酚的萃取及其应用。如：中国发明专利“萃取棉酚新工艺”(ZL89107264)公开了一种从脱脂棉仁中萃取醋酸棉酚的方法；中国发明专利“醋酸棉酚原料的生产方法”(ZL200410025855.6)公开了一种利用丙酮热回流-醋酸重结晶棉酚的方法；中国专利文献“利用微波辐射萃取棉籽中棉酚的方法及专用装置”(CN1789226A)公开了一种利用微波辐射从棉籽中萃取用于灭鼠的棉酚的方法；中国发明专利“棉酚及其衍生物在制备治疗白血病药物中的应用”(ZL200610072171.0)公开了一种利用棉酚衍生物即醋酸棉酚治疗白血病的应用。而关于棉酚衍生物合成的相关专利还没有类似报道。 

发明内容

本发明旨在提供一种新型棉酚衍生物Desapogossypolone的合成方法，可快捷的制备高纯度的新型棉酚衍生物Deapogossypolone。 

为达到以上目的，本发明是采取如下技术方案予以实现的。 

一种新型棉酚衍生物Deapogossypolone的合成方法，包括下述步骤： 

a.称取一定质量的醋酸棉酚，按质量体积比1∶3-1∶10加入浓度为20％-45％的氢氧化钠溶液，加热搅拌反应30-300分钟，反应温度为40℃-120℃，反应结 束后，冷却并加入75％-98％硫酸1-15ml，用萃取溶剂进行萃取且真空浓缩至干，得到初产物Apogossypol；所述的萃取溶剂为乙醚、乙酸乙酯、石油醚、乙醇、甲醇中的任意一种。