[发明专利]一种α-硫辛酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种α-硫辛酸的制备方法，属于医药制备技术领域。 

背景技术

α-硫辛酸其化学名为(±)-5-[3’-(1’,2’-二硫杂环戊烷)-]戊酸，结构式如下所示： 。 

α-硫辛酸 (alpha lipoic acid) 是一种存在于线粒体的酶，类似维他命，能消除加速老化与致病的自由基。α-硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞,兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位，提供人体全面效能，是具脂溶性与水溶性的万能抗氧化剂。美国加州大学柏克莱分校的派克博士(Dr.Lester Packer)是世界顶尖的α-硫辛酸和抗氧化剂权威。α-硫辛酸用来预防甚至治疗某些疾病如：AIDS、糖尿病及其并发症、神经系统退化及肝功能失调等症状。不过，一开始由于α-硫辛酸是作为糖尿病的用药，因此日本的厚生劳动省是把它归类为药品，但其实除了治糖尿病之外，它还有很多功用，所以2004年6月厚生劳动省将其从药品改分类到食品。其主要功包括： 血糖值的安定化，强化肝功能，恢复疲劳，改善痴呆，保护身体，养颜美容抗老化。其主要机制为：α-硫辛酸所参与的生化反应，主要是在细胞的能量中心——线粒体，α-硫辛酸也是人体葡萄糖能量代谢循环中的必要因子。α-硫辛酸能明显提高糖尿病患细胞对胰岛素的敏感度，增加细胞能量循环中ATP的生成，对于糖尿病并发的心肌病变的改善具有正面的意义。 

1951年Reed首次分离了α-硫辛酸以后, 人们同时认识到了该物质重要的生理活性, 因此α-硫辛酸引起了科研工作者的广泛关注。50 年代掀起了对其化学合成研究的高潮, 并有许多关于α- 硫辛酸的合成及相关化合物合成的专利问世, 其中一些方法至今仍在工业上使用。60 年代此项研究达到一定阶段, 得到了能够工业化的几条路线, 但是产率很难再提高。直到80 年代以后人们又认识到了α-硫辛酸重要的抗氧化性, 它的工业化合成又再一次成为科学工作者的关注焦点。合成α-硫辛酸的方法有很多, 归纳如下： 

1、 己二酸法

文献“硫辛酸合成新工艺的研究[D]”（徐林祥.浙江.浙江大学. 2002）中报道，以己二酸为起始原料, 经过甲酯化、氯化、乙烯加成、还原、氯化、环合、酯的水解六步反应可以制得硫辛酸。该方法的总收率为34.6%,收率低且易形成硫辛酸聚合物, 难以分离, 致使纯度低。

2、己二酸单乙酯酰氯法 

文献“α- 硫辛酸的合成进展[J]”（朱君成等.科技进展.2006(25):16～19）中报道，在三氯化铝存在下,己二酸单乙酯酰氯( 由己二酸经单酯化、酰氯化得到)和乙烯反应生成8-氯-6-氧辛酸乙基酯,形成的氯酮可通过两种途径转变为α-硫辛酸。第一种途径是将氯酮还原为氯醇, 再经过氯代、亲核取代、空气氧化得到α-硫辛酸；第二种途径是由氯酮经消去、溴加成、羟基溴代、亲核取代、空气氧化得到α-硫辛酸。这种方法收率不超过30%, 起始原料为相对昂贵的己二酸单乙酯酰氯, 且反应步骤多, 在液氨中与钠的反应费用高，且收率低, 得到基于己二酸单乙酯酰氯的收率只有17%。

3、6, 8- 二氯辛酸乙酯法 

文献“α- 硫辛酸的合成进展[J]”（朱君成等.科技进展.2006(25):16～19）中报道，上海现代制药股份有限公司以6, 8- 二氯辛酸乙酯为起始原料, 经过环合反应、碱性水解、盐酸酸化等反应合成外消旋α-硫辛酸，但是此路线制备粗品的反应之前以乙醇为溶剂，作为有机溶剂对人体有一定的危害性，且收率为50%，相对较低。

4、环己酮和乙烯基乙醚法 

专利号为US5489694中公开，以环己酮和乙烯基乙醚为原料, 经过自由基加成、Baeyer- Villiger 氧化、内酯水解、亲核取代、空气氧化4 步反应可得到α-硫辛酸。该方法的原料成本低,但收率仅为45%,收率较低, ,且条件要求相对苛刻,不利于实现工业化。

总之，目前硫辛酸的各合成路线收率均不超过50%,且大部分路线成本极高, 合成步骤烦琐。因此, 找到一种经济合理, 收率较高, 易于实现工业化的合成α-硫辛酸的途径是摆在众多研究者面前的重要课题。 

发明内容

本发明的目的是提供一种α-硫辛酸的制备方法，该方法收率高，且对人体基本无伤害，对环境几乎无污染，安全性高、易操作，适合工业化生产。 

为了达到以上目的，本发明所提供的一种α-硫辛酸的制备方法，其特征在于包含硫化钠溶液的配置，硫辛酸乙酯的合成，硫辛酸乙酯的水解，硫辛酸钠的酸化，硫辛酸粗品的纯化过程。