[发明专利]一种复方类抗生素的混粉技术

说明书

技术领域

本发明涉及一种复方类抗生素的混粉技术，属于医药技术领域。

 

背景技术

在感染性疾病持续高发的今天，人类对于抗生素的需求也在持续走高，但由抗生素滥用导致的耐药菌的不断出现已成为一个世界性难题。同时，开发新的抗生素品种的难度也在不断加大，研发周期和经费屡创新高，人们迫切需要找到一条快速、有效且价格低廉的对抗耐药菌株的方法，其中开发抗生素复方是一条行之有效的捷径。

美洛西林钠/舒巴坦钠、阿莫西林钠/舒巴坦钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠和哌拉西林钠/舒巴坦钠是目前比较有代表性的复方类抗生素，普遍具有抗菌谱广、能够对抗耐药菌的诸多优点。

上述复方类抗生素均含有内酰胺环，其稳定性较差，对酸、碱都极为敏感，因此需要严格控制生产条件，尤其是开发成复方后，其对生产工艺的要求也更为严格，否则很容易造成杂质含量超标，导致副作用的发生。

在复方制剂生产的诸多工序中，混粉是非常关键的工艺步骤。现有的混粉技术，无论是传统的物理混合法还是喷雾干燥法以及结晶法，都不具有普遍适用性，只能适用于一种或两种复方抗生素的生产，并且混粉的均一性难以得到保障。

 

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种简单且具有普遍适用性的、能够用于工业化生产的复方类抗生素的混粉技术。 

本发明采用冻干法制备复方类抗生素的混粉。冻干是将含水物质先冻结成固态，而后使其中的水分从固态升华成气态，以除去水分而保持物质的方法。冻干法广泛应用于抗生素和其它药品的生产中，其优点在于不破坏对热不稳定的物质，冻干产品溶解速度快。 

本发明的技术方案如下： 

一种复方类抗生素的混粉技术，其特征是将抗生素A与抗生素B预先混合后溶解于水中，通过冻干工艺得到均一的产品，具体步骤如下： 

（1）室温下，将抗生素A与抗生素B按0.5~2:1的摩尔比混合均匀；

（2） 控温0～10℃，将上述混合物溶解于水中，配制成20-40％wt的水溶液，调节溶液pH至6.0-6.5，用0.22μm微孔滤膜过滤后放入冻干箱中； 

（3）在2-3小时内降温至-40～-50℃，保持2～3小时； 

（4）开启真空，将压力调节到0.10mbar～0.30mbar，维持至少2小时，然后将温度升高到5～15℃，维持至少2小时，然后再将温度升至30～40℃，维持至少10小时； 

（5）升温至50～55℃干燥至水分小于2.0％wt；

（6）自然降温至室温，即得到抗生素A与抗生素B 的混粉。

优选的，上述混粉技术中的抗生素A为美洛西林钠、阿莫西林钠、头孢哌酮钠、哌拉西林钠，抗生素B为舒巴坦钠。

优选的，步骤（1）中抗生素A与抗生素B的摩尔比为1∶1或2:1。

优选的，步骤（2）中所配置的水溶液为30%wt。

优选的，步骤（3）中的温度为-45℃。

优选的，步骤（4）中的压力为0.20 mbar。

优选的，步骤（5）中的温度为55℃。

采用本发明所述方法不需要使用有机溶剂，对环境的污染很低，冻干工艺收率稳定，成本较低；且制得的冻干混粉产品均一性良好，溶解速度快，化学质量稳定，并且适合多种复方类抗生素的制备，适用于大规模生产需要。

 

具体实施方式

以下结合实施例对本发明进一步说明，但不限制本发明。 

实施例1 

美洛西林钠/舒巴坦钠混粉的制备

室温下，将美洛西林钠（56.1g，0.1mol）与舒巴坦钠（25.5g，0.1mol）的粉末混合均匀。控温0～5℃，向220mL注射用水中加入上述混合后的美洛西林钠/舒巴坦钠粉末，加入碳酸氢钠调节料液pH至6.37，并通过0.22μm滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-45℃，保持2小时。开启真空并达到0.10～0.30mbar进行真空干燥，维持2小时，然后将设定温度升至10℃，维持3小时，将设定温度升至40℃，维持12小时使水分升华彻底。升温至55℃干燥10小时，检测水分为0.76％。自然降温至室温，得产品。经检测，制备得到的美洛西林钠/舒巴坦钠混粉的均一性及稳定性等指标均达到药典标准。

实施例2

阿莫西林钠/舒巴坦钠混粉的制备