[发明专利]水溶性萘菁基化合物、制备方法及作为光敏剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及水溶性萘菁基化合物、制备方法及作为光敏剂的应用。

背景技术

光动力治疗（photodynamic therapy,PDT）是近几十年来发展起来的一种癌症治疗技术。该技术利用光激发癌细胞内部的光敏剂分子（photosensitizer,PS）产生高细胞毒性的单线态氧从而在细胞内部杀死癌细胞，而使正常组织免受伤害。它与手术、化疗和放疗等三大传统的治疗肿瘤手段相比，具有许多优点和特点。自上世纪70年代进入临床研究以来，PDT在恶性肿瘤的治疗中取得了令人瞩目的成就，已成为肿瘤防治研究中的一个十分活跃的领域。很多国家都开展了肿瘤PDT的研究，并使成千上万的癌症患者受惠于这一疗法。已知的PDT的光敏剂包括血卟啉衍生物（HpD）、卟啉、二氢卟酚、酞菁。CN101056642A(CN200580028184.1)公开了疏水性光敏剂(PS)的低浓度制剂以及用于光动力治疗(PDT)的改进方法。用于过度增生组织的光动力疗法的低浓度光敏剂制剂，包括间四-羟基-苯基二氢卟酚和醇赋形剂混合物，所述醇赋形剂混合物是3∶2体积比的丙二醇和乙醇混合物，其中所述间四-羟基-苯基二氢卟酚以0.8mg/ml的浓度存在。

作为PDT的光敏剂，卟啉及其衍生物一直以来发挥着领衔的作用。美国食品和医药管理局（FDA）唯一批准临床应用于肿瘤治疗的PDT光敏剂Photofrin,就是一种卟啉衍生物。目前为止，Photofrin已经广泛应用于治疗各种恶性肿瘤并取得了很大成功。但是，Photofrin却是一种血卟啉衍生物的混合物，其不仅结果成分复杂，而且最大吸收处于630nm使得其组织穿透能力低，从而不利于深层和较大的肿瘤的治疗。并且Photofrin在体内代谢慢，病人往往需要将近一个月的避光周期才能彻底消除皮肤光敏反应对人体的伤害，需要加以改进。CN1311186A(CN00111734.3)提供了由四种卟啉组成的次卟啉衍生物钠冻干制剂，各成分含量比稳定,作为一种肿瘤光动力治疗药物,其实验疗效优于目前临床使用的光动力治癌药物血卟啉衍生物(HpD)且毒性低。

近来关于新型的第二代光敏剂--近红外光敏剂的研发已成为光动力治疗领域的研究热点和迫切需求，近红外光敏剂可使吸收红移到最佳的治疗窗口（700-900nm）。萘菁类配合物是新的第二代光敏剂中的佼佼者。萘菁由于其在长波有很强的吸收（750-900nm），最大吸收相对于卟啉显著红移，在红光和近红外区吸收系数较Photofrin高出10-50倍，在该波段人体的透过率高，利用这一优点，可使PDT治疗深处和大个肿瘤。另外，萘菁是一种卟啉的合成衍生物，属于酞菁的同系物。由于酞菁类化合物的理化性质稳定，而且在体内的动力学作用比Photofrin快得多，经注射后1-3h内在肿瘤组织中达到最大值，并在24h内从体内清除干净，所以皮肤光敏反应只是短暂的。因此，萘菁类光敏剂具有卟啉类光敏剂不可比拟的优势，是最具有应用前景的近红外光敏剂之一。但是，由于萘菁类配合物的合成工艺较复杂和溶解性差等特点，限制了人们对该类化合物的应用。因此，关于萘菁光敏剂的报道还十分少见。尤其是对于水溶性的萘菁光敏剂的研究，迄今未见报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种水溶性萘菁基化合物、制备方法及作为光敏剂的应用。

本发明的技术方案如下：

一种如式（I）所示的水溶性萘菁基化合物：

式中，R表示-H或-Br；M代表金属离子，M=Zn²⁺,Ni²⁺,Mg²⁺,Pd²⁺,Al³⁺或Cu²⁺。

所述M进一步优选为Zn²⁺。

根据本发明，所述的水溶性萘菁基化合物是一种羧酸基修饰的水溶性萘菁金属配合物。具有良好的单线态氧发生率，低的细胞避光毒性和优异的光照下的光毒性。

根据本发明，所述的水溶性萘菁基化合物的制备方法，包括步骤如下：

（1）以6-溴-2,3-萘二腈或6,7-二溴-2,3-萘二腈为起始原料，在碱性条件下于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）溶剂中，与4-羟基苯甲酸甲酯反应，制备6-[(4-甲酸甲酯）苯氧基]-2,3-萘二腈或6-溴-7-[(4-甲酸甲酯）苯氧基]-2,3-萘二腈；反应温度80-130℃，搅拌反应18-20h。