[发明专利]5-氯-2,4-二羟基吡啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物领域，更特别涉及一种作为二氢吡啶脱氢酶（DPD）抑制剂的5-氯-2，4-二羟基吡啶（吉莫斯特）的合成方法。 

背景技术

5-氯-2，4-二羟基吡啶（吉莫斯特）是日本Taiho药品工业株式会社于1999年3月上市的口服抗肿瘤复方药“替吉奥“的组分之一。复方中替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的组成摩尔比为1∶0.4∶1。替加氟的活性代谢产物5-氟尿嘧啶在体内极不稳定，易被肿瘤组织和正常器官产生的二氢嘧啶脱氢酶(DPD）快速降解失活。而吉莫斯特是一种DPD的可逆竞争性抑制剂，能高效抑制肿瘤组织中DPD，从而减慢5-氟尿嘧啶的分解速度，延长5-氟尿嘧啶的作用持续时间。所以当吉莫斯特与替加氟联用时就能提高药物疗效。 

目前，吉莫斯特的合成路线主要有以下几种： 

（1）以4-硝基吡啶-N-氧化物为原料，经7步反应而得吉莫斯特(KOLDERCR，DENHHJ.Rec.Tray.Chim.1953.72(2)：285-295)。该合成路线冗长，总收率低，仅为12％，不利于工业化生产。 

（2）由2，4-二羟基吡啶与磺酰氯反应得到3，5-二氯-2，4-二羟基吡啶，最后再用溴化氢，经过封管反应脱去3位的氯得到产物（DEN H H J，COMBE W P，KOLDER C R.Rec.Tray.Chim.1953，73(4)：704-708.）。该路线涉及极为苛刻的封管反应条件，而且所用的氢溴酸是易腐蚀实验设备的试剂，使得该路线难以实现工业化生产。 

（3）由3-氯-2，4-二羟基吡啶氯化后得到3，5-二氯-2，4-二羟基吡啶再与溴化氢、亚硫酸氢钠在封管中经过200℃反应，选择性脱去3位的氯原子得到吉莫斯特（DEN H H J，KOLDER C R.Rec，Tray.Chim.1953，72(8)：853-858）。该路线也用到极为苛刻的封管反应条件，而且所用的氢溴酸是易腐蚀实验设备的试剂，使得该路线难以实现工业化生产。 

（4）由丙二酰氯为原料经3步反应得到吉莫斯特，该路线由于在中间体α，β-不饱和酮酸酯衍生物的合成原料的操作和反应条件上也或多或少地存在一些问题，使得该路线难以实现工业化生产。 

（5）丙二腈和原乙酸三甲酯等为原料，经5步反应得吉莫斯特，（MITTELBACH，M etc.Arch.Pharm.1985，31：481-486）。该路线最后一步反应需要水解氰基，并脱羧。由于氰基水解比较困难，该步反应使用到的浓的氢溴酸回流或40％硫酸在130℃反应。浓的氢溴酸对实验设备的腐蚀性很大，40％硫酸在130℃反应条件也很苛刻。因此产物的纯度不高，需要多次重结晶才能得到合格的产品。该路线难以不能满足吉莫斯特作为药物所需的纯度，因而也限制这个路线的工业应用。 

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种5-氯-2，4-二羟基吡啶(吉莫斯特）的合成方法，该方法具有合成路线简短、操作简便、产率高、易于工业化生产的优点。 

本发明采用的技术方案是：一种5-氯-2，4-二羟基吡啶的合成方法，包括以下步骤：（a）使式（I）化合物与氯化试剂在有机溶剂中在40℃～70℃下发生氯代反应，得到式（II）化合物；（b）使步骤（a）中所得到的式（II）化合物在酸性条件的反应体系中，在70℃～90℃下发生水解反应、脱羧反应以及脱烷基反应，得到式（III）化合物5-氯-2，4-二羟基吡啶，即吉莫斯特； 

式（I）            式（II）           式（III） 

其中，式（I）和式（II）化合物中的R、R’独立地选自C₁-C₄烷基。 

优选地，R、R’独立地选自甲基或乙基，当然也可以选自其他烷基。 

优选地，在步骤（a）中，氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺。 

优选地，在步骤（a）中，有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环或三氯甲烷中的一种或几种。此处也可以使用其他类似有机溶剂。 

优选地，在步骤（a）中，式（I）化合物与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔投料比为1∶1.5～1∶2.5。 

进一步地，在步骤（a）中，氯代反应的反应时间为1-5小时。