[发明专利]一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种门冬氨酸鸟氨酸化合物的制备新方法，属于化学领域。

背景技术

门冬氨酸鸟氨酸，化学名称为（S)-2，5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸盐，分子式为C₉H₁₉N₃O₆,分子量为265.27，结构式为

门冬氨酸鸟氨酸盐是一种治疗肝性脑病及其他慢性肝病的药物，主要用于因急、慢性肝病，如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后综合症引起的血氨升高及治疗肝性脑病，如伴继发性肝脏解毒功能受损或发作期肝性脑病，尤其适用于治疗肝f昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态。

文献报道的门冬氨酸鸟氨酸的合成方法有以下几种：

德国Degussa公司的专利DE4020980采用精氨酸酶使精氨酸转化为鸟氨酸，再与L-门冬氨酸反应而得道门冬氨酸鸟氨酸盐。但是由于精氨酸酶价格昂贵，工业化供应困难，该工艺成本极高，不具有工业化生产的价值。

日本TANABE SEIYAKU公司于60年代申请了英国专利GB965637，方法一：是将L-鸟氨酸盐酸盐溶解于水，通过“Amhcberite”TR-120阳离子交换树脂（铵盐型）吸附沈脱，再用水解离，蒸馏山去氨，得到游离态鸟氨酸，与L-门冬氨酸在水中反应，通过加入甲醇析出结晶；方法二是：梯度结晶法，采用消旋的游离DL-鸟氨酸与L-门冬氨酸先在水中溶解，加入甲醇析出D-鸟氨酸-门冬氨酸盐，过滤后的母液继续加入甲醇，析出L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐。方法一采用了离子交换树脂，操作复杂；方法二，梯度结晶法控制难度太高，得到的产品品质较差，且成盐拆分收率低。

日本的KY OWA公司于1967年中请了英国专利GB1067742，是采用强酸性（H-型）离子交换树脂来使L-鸟氨酸盐酸盐游离，再与L-门冬氨酸成盐，经过结晶处理，最后得到收率52%的L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐一水合物。该工艺同样采用树脂脱盐，且收率较低，三废产生量较大。制造成本过高。

1992年，日本KY OWA公司中请了欧洲专利FGB477991，也是先将L-鸟氨酸盐酸盐水溶液通过Diaion SKIB树脂吸附，氨水解吸附，脱氨后与L-门冬氨酸成盐，加入甲醇回流处理，结晶而得，该法仍然具有三废产量大、需要过树脂柱，成本偏高等缺点。

中国专利CN101100435A，采用的方法是：将L-鸟氨酸硫酸盐溶于蒸馏水中，加入L-门冬氨酸，加热溶解后，用氢氧化钡中和硫酸，过滤，再用D403树脂螯合残余的钡离子，过滤除去螯合树脂，溶液减压浓缩，活性炭脱色，加入无水在搅拌、加热、回流状态下结晶。该方法用到了剧毒的钡离子，且需要树脂柱来去除重金属离子以及除去钡离子，之后的溶液采用真空减压浓缩。该工艺过程复杂、耗时长，三废同样很多，工业化生产难度大。

中国专利CN101798275A公开了一种鸟氨酸门冬氨酸盐的制备方法，该方法将L-鸟氨酸醋酸盐溶于水后，加入L-门冬氨酸，然后用氨调节pH至6-9，活性炭脱色，极性有机溶剂重结晶，该方法中极性有机溶剂结晶用量大且杂质含量较高，综合经济效益差。

中国专利CN101843587A公开了一种注射用门冬氨酸鸟氨酸粉针制剂的制备方法，该方法以精氨酸为原料，加入氢氧化钡溶解后使精氨酸转化为鸟氨酸，再加入门冬氨酸，搅拌反应，反应液中加入钡离子沉淀剂以除去钡离子，再用有机溶剂进行重结晶，得到门冬氨酸鸟氨酸，分装即得。该方法也引入了钡离子，且其反应液未经除去其它引入的过量酸根离子（如硫酸根离子），并反应液直接加醇进行结晶，消耗醇的量大，成小较高。

中国专利101880240公开了一种门冬氨酸鸟氨酸化合物的合成方法，该方法为将鸟氨酸醋酸盐水溶、然后安睡调节pH，加入丙酮醋酸铵沉淀后过滤，滤液浓缩后加入有机溶剂结晶。该方法，操作时间相对较长，并且收率低仅有85%。

还有中国专利CN102475697公开了一种注射用门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，该方法采用纳滤技术进行脱盐处理。虽然该方法比较超前，但是成本太高。不适合工业化生产。

发明内容