[发明专利]一种1-R1-3,3-二氟（或3-氟）-4-R2-4-氨甲基哌啶及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及1-R₁-3,3-二氟（或3-氟）-4-R₂-4-氨甲基哌啶衍生物及其制备方法。

背景技术

由于氟原子的独特性，引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列（Klaus Müller,Christoph Faeh,Diederich,Sceience,2007,317,1881，O’Hagan,D.,Chem.Soc.Rev.,2008,37,308;Purser,S.;Moore,P.R.;Swallow，S.;Gouverneur,V，.Chem.Soc.Rev.,2008,37,320;Kirk,K.L.,Org.Process Res.Dev.,2008,12,305;Isanbor,C.;O’Hagan,D.,J.Fluorine Chem.,2006,127,992;Krik,K.L,J.Fluorine Chem.,2006,127,992）。

哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体。在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及过氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。结构式(IV)类化合物与没有氟代的母体相比，跟5-HT_1D和5-HT_1D受体结合能力相当，但是其口服吸收程度要比母体提高很多（Monique B.van Niel,等，J.Med.Chem.1999,42,2087-2104）。结构式(V)类化合物是T-型钙离子通道拮抗剂，可用于治疗或预防神经或精神疾病（Barrow J.C.,Lindsley C.W.,Shipe W.D.,Yang Z.;WO2007002361）。结构式(VI)和(VII)类化合物被发现有很强的抗老年痴呆症活性。结构式(VIII)类化合物据报道有抗癌作用（Fatheree,P.等，US2006135764;John,V.等，WO2003043987;Stanton,M.G.等,WO2008030391;Burger,M.等,WO2008106692）。

在哌啶类化合物中，在4-位含氨甲基结构，3-位为单氟或二氟取代时，还没有4-位还有烷基等取代基的化合物还未见报道，此合成是第一例在4-位既具有氨甲基取代又含有烷基等基团取代的化合物。此类化合物也是新药研发中的重要中间体。

发明内容

本发明的目的是提供1-R1-3,3-二氟（或3-氟）-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物。

为实现本发明的上述目的，本发明所采用的技术方案是：

一种1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-4-氨甲基哌啶衍生物，其为如下结构式（1-A）的化合物：

其中R₁是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₅CO或R₆OCO；

R₂是C1-C9烷基、芳基、苄基；

R₃是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₅CO或R₆OCO；

R₄是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₅CO或R₆OCO；

R₅是C1-C9烷基、芳基或苄基；

R₆是C1-C9烷基、芳基或苄基；

上述各基团任选不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代。

一种1-R₁-3-氟-4-R₂-4-氨甲基哌啶衍生物，其为如下结构式（1-B）的化合物：

其中R₁是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₅CO或R₆OCO；

R₂是C1-C9烷基、芳基、苄基；