[发明专利]一种渗透胃滞留片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种渗透胃滞留片及其制备方法。

背景技术

随着整个制药行业面临药物专利过期，产品断层的危机，制药公司更注重于新的产品概念（老药新用），近年来缓控释制剂得到迅速的发展。缓控释制剂能使药物在较长的时间在预定的速度释放， 使药物浓度长时间维持在有效浓度范围。 缓控释制剂很适合于需要频繁给药或治疗窗比较窄的药物。胃滞留制剂是缓控释制剂的一种， 它将药物滞留在胃中，可以延长药物在整个胃肠道的转运时间，从而增加药物的生物利用度。 该剂型特别适用于只在小肠上段吸收的药物，比如有些弱碱药物在肠道的高pH有很低的溶解度，因而没有吸收。 

胃滞留制剂包括漂流型，生物粘附型，膨胀型等。漂流型胃滞留制剂是指制剂的密度小于胃内容物的密度，从而使得制剂在胃液中保持漂浮的状态，能较长时间 (3~4小时）滞留在胃中。生物粘附型是指制剂通过高分子粘附在胃粘膜上，从而延长制剂在胃中滞留的时间， 但目前没有上市的此类产品。膨胀型是指制剂在胃中膨胀，使得它的体积大于幽门，可在胃中存留很长的时间。目前上市的膨胀型胃滞留制剂（Glumetaza ,Gralise 等)大部分是Depomed 公司生产，它们采用骨架片的方法制备。但骨架片有些不足，当制剂溶蚀到体积小于幽门后，制剂会很容易的被排出胃中，并且骨架片不是零级释放， 从而不能达到较好的药时曲线。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够在胃中停留较长时间，并且释放是类似零级释放的胃滞留片。

本发明提供的胃滞留片属于膨胀型的一种，但它结合了渗透泵片的优点，称为渗透胃滞留片。它克服了骨架片的不足， 能一直保持较大的体积，从而使制剂能在胃中停留更长时间，并且渗透胃滞留片的释放是零级释放。 

本发明提供的渗透胃滞留片，可以为单层片（图1）或双层片（图2）。其中：

单层渗透胃滞留片的制备步骤如下：将药物及渗透促进剂和高分子辅料压制成直径为10-22mm 的固体片芯，在固体片芯外包一层醋酸纤维素半渗透膜（称为包衣），然后用激光或手工在包衣上开一个或一个以上的释药小孔。

双层渗透胃滞留片，是对单层渗透胃滞留片增加一个推动层，其制备步骤如下：将药物及渗透促进剂或高分子辅料压制成直径为10-22mm的固体片芯，得到含药层；然后在含药层上附上一个推动层；在双层固体片芯外包一层醋酸纤维素半渗透膜（称为包衣），最后只在含药层的一侧打一个释药小孔。双层片的优点是它能比较稳定和完全的释放药物，但双层片的工艺相对比较复杂些。 

本发明中，渗透胃滞留片特别适用于只在小肠上段吸收的药物，比如有些药物属于主动吸收，运输的载体只在小肠上端分布；有些弱碱药物在肠道的高pH有很低的溶解度，在小肠下端没有溶解和吸收，因而只在小肠上端吸收。渗透胃滞留片要求释放的药物能在胃中溶解，但它不适应于弱酸性药物。对于特别难溶的药物，一些增溶的技术（如增溶剂， 固体分散剂等）可以应用于含药层，从而使得药物以溶液方式释放，有助于吸收以及血药浓度更加平稳。

本发明中，渗透胃滞留片的直径为10-22mm。

本发明中，渗透促进剂是指能够提高片芯渗透压的辅料，如氯化钾，蔗糖，或乳糖等。比较适合的高分子辅料应该是亲水性的辅料， 吸水能溶胀和溶解，使得药物混悬或溶解在高分子辅料的溶液中，辅料的进一步溶胀把含药的溶液通过小孔挤出药片。高分子辅料需要有合适的溶胀能力，太强的话会把膜给胀破，太弱的话药物无法释放。如聚氧化乙烯(PEO)，羟丙基甲基纤维素（HPMC）, 阿拉伯胶或卡波普（Carbopol）等。

本发明中，药物、渗透促进剂和高分子辅料之间的用量重量比例范围需要通过实验进行优化，药物和渗透促进剂的用量重量比例范围为 5:1-1:10 ，优选5:1-1:1；药物和高分子辅料的用量重量比例范围为 5:1-1:1。 

 本发明中，包衣的溶液是由醋酸纤维素和增塑剂（如聚乙二醇）溶于丙酮溶液配制而成。醋酸纤维素是半渗透膜，只对水通透，渗透压差是控制水通透方向的动力；其中，增塑剂是增强膜柔韧性的物质，太少的话膜的脆性较大，太多的话会影响药物释放，它的量也需要通过实验进行优化，其中，增塑剂占包衣膜的总重量为：1- 50%（w/w），优选1- 20%（w/w），其余为醋酸纤维素；增塑剂需要用水进行溶解，丙酮溶液中，水占溶剂的重量比例为1-10% （w/w)。