[发明专利]一种delafloxacin中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及delafloxacin的制备方法技术领域,具体涉及delafloxacin的一种中间体及其制备方法。

背景技术

自20世纪70年代末发现诺氟沙星后，氟喹诺酮药物得到迅速发展，已有大量产品上市。由于在母核喹诺酮环的6位带有氟原子，故称氟喹诺酮。Delafloxacin(结构式如下式所示)是由日本涌永制药有限公司研制的一种全新结构的氟喹诺酮类化合物(编号：WQ-3034)，化学名为1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基-1-氮杂-1-环丁烷基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸，随后美国Abbott公司获得其开发许可(编号：ABT-492)，现由Rib-X公司进行Ⅲ期临床试验。

Delafoxacin是新一代广谱氟喹诺酮抗菌素。本品与其他喹酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）。FDA首次公开宣布，将delafloxacin指定为具有治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）和后天获得性肺炎（CABP）的资格用药。

Delafloxacin的合成有多种路线，其中日本涌永制药公司的反应路线A（WO9711068）如下所示：

上述路线中，从化合物5到化合物6的分子内缩合一步反应温度高，产生较多杂质导致收率低下，化合物6酯键的酸式水解及氨基脱保护步骤需高温回流。

美国雅培制药的反应路线B（WO2006015194）如下所示：

该路线以化合物9为原料使得反应路线中需引入一步氯代，且增加羟基的保护步骤，路线中NCS氯代可能会引起多个位点氯代从而引入杂质，降低收率及纯度。

本发明人鉴于上述情况，综合考虑产物收率及纯度等因素，参考现有文献方法，创造性的发现并制得一种新的delafloxacin的中间体。

发明内容

本发明的目的在于提供一种delafloxacin新中间体及其制备方法。该新的中间体制备方法简单,提高了delafloxacin的收率和纯度。

为达上述目的,本发明采取的技术方案如下:

如下式的通式1:

R为烷基，芳基或芳烷基.优选地，R为C1-C6的烷基，更优选为C1-C4的烷基。

上述的通式1,其化学名称为1-（6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基）-8-氯-6-氟-7-（3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-4氧代-1,4二氢喹啉-3-羧酸酯。

上述通式化合物1的制备方法,该方法是将式14化合物与3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐在碱存在下发生亲核取代反应制得目标化合物1:

其中，R为烷基，芳基或芳烷基.优选地，R为C1-C6的烷基，更优选为C1-C4的烷基。

上述通式化合物1的制备方法,可用的碱包括各种无机碱和有机碱,优选有机碱.其中无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钾和氢化钠等类似碱;有机碱选自三乙胺、各种二甲基吡啶、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂二环[4.3.0]十一碳-7-烯等类似碱.优选1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。

上述通式化合物1的制备方法,反应温度一般为0-100℃，优选为20-60℃;反应时间一般为10分钟到48小时，优选为30分钟-3小时。

上述通式化合物1的制备方法,3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的用量为原料化合物14的1-5倍的摩尔量,优选1-2倍的摩尔量,最优选1.2倍的摩尔量.碱的用量通常为原料化合物14的1-5倍的摩尔量,优选1-3倍的摩尔量,最优选2.5倍的摩尔量.

本发明所述的化合物14也可用下述的方法制备,反应路线如下:

所述步骤1:

基于WO971108，式3所示化合物依本领域通法与原甲酸酯类在羧酸酐中缩合得乙氧丙烯酸酯类化合物4。反应温度一般为0-160℃，优选为50-150℃，反应时间一般为10分钟到48小时，优选为1-10小时。所述的原甲酸酯的使用量相对于式3所示化合物为等摩尔或以上，优选1-10倍，更优选1.6个摩尔当量使用。所述的羧酸酐的使用量相对于式3所示化合物为等摩尔或以上，优选1-10倍，更优选3个摩尔当量使用。