[发明专利]一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化工技术领域，具体地涉及一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物及其制备方法。

背景技术

丝氨酸是一种非必需氨基酸，它在脂肪和脂肪酸的新陈代谢及肌肉的生长中发挥着作用，因为它有助于免疫血球素和抗体的产生，维持健康的免疫系统也需要丝氨酸。丝氨酸在细胞膜的制造加工、肌肉组织和包围神经细胞的鞘的合成中都发挥着作用。丝氨酸在医药上有着广泛用途。丝氨酸可促进脂肪和脂肪酸的新陈代谢，有助于维持免疫系统。因此，丝氨酸及其衍生物在生化研究、药物发现中有着广泛用途。例如：α-芳基-α-氨基酸衍生物是合成3，4-二氢-喹喔啉-2-(1H)-酮类衍生物的重要中间体。3，4-二氢-喹喔啉-2-(1H)-酮类衍生物具有解痉(奥地利专利284848)、消炎(US3654275、BE706623、JA17137/69等)、降压(US4203987)、抗病毒(EP657166)、抗癌(Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)4119-4121等作用。

本发明克服了现有技术α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的制备方法中所存在的操作较为复杂，反应步骤多的缺陷，提出了一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的制备方法。本发明的方法具有高效原子经济，高选择性，高收率，操作简单安全等有益效果。本发明制备α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物可用于药物发现的中间体或其他用途。

发明内容

本发明提出了一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的制备方法，以芳基重氮、苯胺和脂肪醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物，如下反应式(I)所示：

其中，

Ar¹包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉；Ar²包括：2-硝基苯基，2-硝基苯基衍生物，2，4-二氯苯基或2，6-二氯苯基；

R是脂肪基包括：H，甲基，乙基，丙基或丁基。

其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为芳基重氮∶苯胺∶脂肪醛∶醋酸铑＝0.1∶1.0∶1.0∶0.01-2∶1.0∶10∶0.01。

其中，所述方法包括以下步骤：将所述苯胺、脂肪醛、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下，加入所述芳基重氮溶解于所述有机溶剂所得的溶液，经反应得到所述α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物。

其中，对反应得到的所述α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物经柱层析进行分离纯化。

其中，所述有机溶剂包括：四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚等与水混溶的醚类溶剂。

本发明所得到的α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物是具有创新结构的化合物，如下结构式(1)表示：

其中，

Ar¹包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉；Ar²包括：2-硝基苯基，2-硝基苯基衍生物，2，4-二氯苯基或2，6-二氯苯基；

R是脂肪基包括：H，甲基，乙基，丙基或丁基。

该化合物的特征为，α位为一个季碳中心且α位连接有一个羟甲基，该氨基酸衍生物的β位为H原子或者其他脂肪链。

本发明所涉及的化学反应机理如下所示：金属路易斯酸催化重氮化合物分解形成金属卡宾，再与苯胺原位形成铵叶立德，继而被甲醛或其他脂肪醛捕捉形成一类α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物。

为实现本发明的上述目的，本发明采用一步三组分反应得到产物。由于多组分反应具有高灵活性，高选择性，高效原子经济性，高探索能量和易操作性等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为研究的热点。将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。为此，本发明设计合成一类α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物，重氮∶苯胺∶醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应得到产物。

本发明提出了一类α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的反应方程式如下式(I)所示：

其中，

Ar¹包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉；Ar²包括：2-硝基苯基，2-硝基苯基衍生物，2，4-二氯苯基或2，6-二氯苯基；