[发明专利]一种高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法。

背景技术

氯吡格雷化学名为(+)-(S)- α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，药学上以硫酸氢盐形式使用，其结构如下。为区别其对映异构体，氯吡格雷常写为(+)-(S)-氯吡格雷。

氯吡格雷是在噻氯吡啶基础上开发出来的抗血小板凝聚药物，以其硫酸氢盐形式推出，商品名“波立维（Plavix）”，其疗效优于阿斯匹林，目前已广泛用于治疗心肌梗塞、心脑血管疾病，是世界上最畅销的药物之一。

随着文明的进步，缺血性心脑血管疾病已成为人类主要的致死原因。在我国，心脑血管疾病发病率也连年攀升。研究表明，动脉硬化是此类疾病的基础病因，而血小板抑制剂能有效地对抗动脉粥样硬化血栓性疾病。虽然阿司匹林和噻氯吡啶都有抑制血栓形成作用，但它们存在潜在的不良反应。氯吡格雷是一种新型噻吩并吡啶药物，它通过选择性与血小板表面腺苷环化酶的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板聚集，可减少血栓形成，与同属药物噻氯匹啶相比，它具有耐受强度高和副作用少，临床上用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史的动脉粥样硬化；全球大范围的临床实验证实了氯吡格雷的安全性和有效性。

随着中国对药品有效性及安全性的不断重视，氯吡格雷在国内取代噻氯吡噻已成为必然，氯吡格雷的开发将会带来较好的经济效益和社会效益。目前，硫酸氢氯吡格雷的合成已有很多专利文献报导，但均存在不同程度的缺点，如成本较高、产品纯度低等。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术不足，提供一种新型的高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，该方法选用左旋樟脑磺酸对氯吡格雷进行纯化，提高了产品的稳定性和纯度。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其包括以下步骤：

1）将左旋樟脑磺酸的丙酮溶液与(+)-(S)-氯吡格雷粗品的丙酮溶液（丙酮的添加量以1g原料加入4－8ml丙酮为宜）混合后于20－60℃成盐反应6－10h，反应结束后，过滤，滤饼经洗涤、干燥得(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸；所述(+)-(S)-氯吡格雷粗品与左旋樟脑磺酸盐的摩尔比为1：0.7－1.1；

2）将(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐溶于二氯甲烷或乙酸乙酯的水溶液中，在5－15℃的温度条件下调整pH至7－8，然后搅拌10－60min，静置分层，有机层经洗涤、干燥、减压浓缩得到(+)-(S)-氯吡格雷纯品；

3）将(+)-(S)-氯吡格雷纯品溶于有机溶剂A中，加入Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷晶种（晶种的加入量一般为氯吡格雷油状物的1%左右），搅拌5－10min，再在10－20℃的温度条件下加入硫酸的有机溶剂A溶液，然后升温至50－60℃搅拌1－3h，降至室温，过滤，滤饼经洗涤、干燥后即得产品Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷；所述有机溶剂A为乙酸乙酯、丙酮、2-丁醇、2-戊酮或3-戊酮。

具体的，步骤2）中用饱和碳酸氢钠水溶液调整pH至7－8。

步骤3）中硫酸的有机溶剂A溶液是将1kg质量浓度98%的硫酸溶于1－3L的有机溶剂A中而得。

步骤3）中所述(+)-(S)-氯吡格雷纯品与H₂SO₄的摩尔比为1：1.0－1.2。

所述(+)-(S)-氯吡格雷粗品经下述方法制得：

a）将S-(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐溶于二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿的水溶液中，室温条件下调整pH至7－8（如可用碳酸钠、碳酸氢钠的水溶液或氨水等调节pH值），静置分层，有机层经洗涤、干燥、浓缩后得邻氯苯甘氨酸甲酯；

b）在碱催化和有机溶剂B的作用下，将邻氯苯甘氨酸甲酯与2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯混合后于60－110℃反应30－40h，反应结束后，降至室温，加入水搅拌，静置分层，有机层经水洗后用盐酸调整pH至1－2，搅拌反应1－2h，过滤，滤饼经洗涤、干燥得(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐；所述邻氯苯甘氨酸甲酯、2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯与碱的摩尔比为1：1.1－2.0：2－5；