[发明专利]一种高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法

权利要求书

1.一种高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）将左旋樟脑磺酸的丙酮溶液与(+)-(S)-氯吡格雷粗品的丙酮溶液混合后于20－60℃成盐反应6－10h，反应结束后，过滤，滤饼经洗涤、干燥得(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐；所述(+)-(S)-氯吡格雷粗品与左旋樟脑磺酸的摩尔比为1：0.7－1.1；

2）将(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐溶于二氯甲烷或乙酸乙酯的水溶液中，在5－15℃的温度条件下调整pH至7－8，然后搅拌10－60min，静置分层，有机层经洗涤、干燥、减压浓缩得到(+)-(S)-氯吡格雷纯品；

3）将(+)-(S)-氯吡格雷纯品溶于有机溶剂A中，加入Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷晶种，搅拌5－10min，再在10－20℃的温度条件下加入硫酸的有机溶剂A溶液，然后升温至50－60℃搅拌1－3h，降至室温，过滤，滤饼经洗涤、干燥后即得产品Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷；所述有机溶剂A为乙酸乙酯、丙酮、2-丁醇、2-戊酮或3-戊酮。

2.如权利要求1所述高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，步骤2）中用饱和碳酸氢钠水溶液调整pH至7－8。

3.如权利要求1所述高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，步骤3）中硫酸的有机溶剂A溶液是将1kg质量浓度98%的硫酸溶于1－3L的有机溶剂A中而得。

4.如权利要求1所述高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，步骤3）中所述(+)-(S)-氯吡格雷纯品与H₂SO₄的摩尔比为1：1.0－1.2。

5.如权利要求1所述高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述(+)-(S)-氯吡格雷粗品经下述方法制得：

a）将S-(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐溶于二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿的水溶液中，室温条件下调整pH至7－8，静置分层，有机层经洗涤、干燥、浓缩后得邻氯苯甘氨酸甲酯；

b）在碱催化和有机溶剂B的作用下，将邻氯苯甘氨酸甲酯与2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯混合后于60－110℃反应30－40h，反应结束后，降至室温，加入水搅拌，静置分层，有机层经水洗后用盐酸调整pH至1－2，搅拌反应1－2h，过滤 ，滤饼经洗涤、干燥得(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐；所述邻氯苯甘氨酸甲酯、2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯与碱的摩尔比为1：1.1－2.0：2－5；

c）将(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与甲醛溶液混合后于20－60℃反应20－22h，反应结束后，降至室温，加入二氯甲烷或乙酸乙酯，在5－15℃的温度条件下用碱液调整pH至7－8，静置分层，有机层经洗涤、干燥、减压浓缩得到(+)-(S)-氯吡格雷粗品。

6.如权利要求5所述高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，步骤b）中，所述碱为磷酸氢二钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶；所述有机溶剂B为乙酸乙酯、甲苯或乙腈。

7.如权利要求5所述高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，步骤c）中，所述碱液为碳酸钠或碳酸氢钠水溶液。