[发明专利]仔猪大肠杆菌病冻干血清免疫球蛋白制剂及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及一种仔猪大肠杆菌病冻干血清免疫球蛋白制剂及其制备工艺。

背景技术

仔猪大肠杆菌腹泻发病急、病死率高达90%。仔猪一旦发病，就来不及治疗就大批死亡。青霉素发现80多年以来，陆续研发出了大量的抗生素和人工合成化学药品。这些药品的发明和应用，使临床常见的细菌性感染和病死率大幅下降，也包括仔猪大肠杆菌腹泻病。但是随着这些药物的频繁使用和长期大剂量地使用，细菌获得了耐药性，存在于细菌染色体、质粒和转座子中的耐药基因就可通过转化、转导、结合和转座等方式，将抗性能基因传播到其它敏感菌，使之成为抗药菌株，给人类进一步预防控制传染病带来了严重的威胁。我国畜牧业空前发展，畜产品总量多年来一直居于全球之首。其中，猪的年饲养量达10亿多头。由此刺激了兽药市场达到了前所未有的空前发展。兽药的主要用途是防治畜禽感染性疾病，约占60%以上，据估测年应用抗感染药物在1万吨以上。随着我国人口的不断增长，畜产品的质量进入国际市场，进一步加大了畜禽生产规模，赋予了兽药的进一步兴旺发展。可是，长期、大剂量地使用抗生素和人工合成化学药品致使动物体内产生了对药物有对抗作用的致病菌，进而污染了畜产品；同时这些兽药残留在畜禽产品中，通过食物链传给人，造成人类疾病。这些事实引起了人们的极度恐惶和高度重视。全球各国政府制定了一系列的在畜禽生产中禁用和限用抗生素和抗菌、抗病毒化学药品的政令，拒绝进口含药残和病原的畜产品，直接抑制了兽药市场的发展。目前应用于抗仔猪大肠杆菌腹泻的药品有各种大肠杆菌疫苗、抗生素、化学合成药品、中药及其制剂和免疫球蛋白及血清免疫球蛋白制剂以及其他抗感染的生物因子制剂。

（一）大肠杆菌疫苗

目前，主要有仔猪大肠杆菌病三价灭活疫苗、大肠杆菌K88、K99、987P三价基因疫苗、K88-ST1-LTB三价灭活疫苗、K88ac-ST1-LTB三价基因工程菌苗等。这些疫苗主要用于预防仔猪大肠埃希氏菌腹泻（仔猪黄痢和白痢），用于妊娠母猪免疫，使新生仔猪通过母乳获得被动免疫。但是，在许多情况下由于母猪体质和仔猪体弱等原因，导致被动免疫失败，而致仔猪大肠杆菌腹泻爆发。

（二）抗生素

这类抗感染药物主要是由细菌、真菌、放线菌等微生物所产生的代谢物，以及人工仿制合成或半合成的抗生物质。它们对病原微生物的抑制或杀灭作用强，抗菌谱广，疗效好，广泛地应用于人类和动物疾病防治。但是，它们毒副作用大，如天然青霉素（青霉素G）、半合成青霉素（氨苄青霉素、阿莫西林）、头孢菌素等极易发生过敏反应，链霉素、丁胺卡那霉素、庆大霉素、小诺霉素、卡那霉素等极易引起肾脏和第八对脑神经损害以及对胎儿和婴幼儿的致残作用，土霉素、四环素、金霉素、多粘菌素E、杆菌肽等造成肝、肾损害，林可霉素、氯霉素等对造血机能也有不良影响（详见中国药典）。

（三）化学合成药品

这类抗感染药物主要包括磺胺类、喹诺酮类、呋喃类等。它们抗菌谱广，性质稳定，疗效确切，使用简便。但是，具有毒副作用大，易残留于体内，造成肝、肾等组织不可逆的损害（详见中国药典）。

以上两类药物除了上述缺点外，它们共同的弊端还有干扰机体正常菌群，破坏机体微生态平衡，导致微生物菌群失调移位，造成二重感染和其它病变；再者，大剂量反复使用都可以导致耐药性，降低治疗效果，使其抗感染的敏感率下降至10-15%，并诱生出高致病性菌株。所以，世界各国纷纷制定了一系列政策，禁止在动物生产中使用这两类药物，延长它们对人类疾病的医疗寿命，但这只是个扬汤止沸的办法。

（四）中药及其制剂

中药属天然药物，具有无害优势的特点，扶正祛邪、整体调整和无耐药性，是抗菌素和化学合成药品无法比拟的，从而引起了西方发达国家的广泛重视。目前，市场上也有许多抗感染的中药制剂如板兰根冲剂、双黄连口服液、穿心莲注射液等。虽然这些药物抗菌谱广，但由于药效慢、作用弱、用量大、质量难以稳定以至使用不方便等因素，因此在临床应用上受到了极大的限制。

（五）免疫球蛋白和血清免疫球蛋白制剂

这类抗感染药物来自特制的动物血清和血清免疫球蛋白。它们作用速度快，疗效准确，特异性强，但抗菌面狭窄，对混合感染和继发感染无效，有时不得不用上述三类药物辅助治疗；再者，它们属活性蛋白质，必须低温保存，在贮运和使用过程中很容易变性失活，失去医疗价值。因此，这些抗感染制剂在药品市场上难以操作而失去了商品意义，进而影响到了临床应用。

（六）其他抗感染的生物因子制剂