[发明专利]信号通路抑制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，特别涉及信号通路抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

Hedgehog（Hh，一种分节极性基因）信号通路是一条高度保守的信号传导通路，在细胞分化、胚胎发育、器官形成、成熟器官内环境稳定的维持、组织损伤修复和再生中均起着十分重要的作用。该信号通路主要由Hh蛋白、2个跨膜受体Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)及下游转录因子Gli家族构成。在正常情况下，Ptc抑制Smo蛋白活性，从而抑制下游通路，这时下游的Hh信号的终端传递者-Gli蛋白在蛋白酶体内被截断，并以羧基端被截断的形式进入细胞核内，抑制下游靶基因的转录。当Ptc和Hh结合以后，解除对Smo的抑制作用，促使Gli蛋白与蛋白激酶A(PKA)及一些未知因子与微管形成大分子复合物，使得全长Gli蛋白进入核内激活下游靶基因转录(Lum L等,Science,2004,18:1755-1759)。Hh通路可以诱导Ptc的转录，形成负反馈的调控环。当Ptc发生突变或缺失时、或是Smo突变导致对Ptc的抑制作用不敏感致使基因活化，导致Hh信号通路失控，使Gli持续激活、启动靶基因转录(Ruiz i Altaba A等,Nat Rev Neurosci,2002,3(1):24-33)，上调该信号通路中目基因的表达，使细胞过度增殖，最终导致肿瘤的形成，如肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等。最近的研究还表明，Hh信号通路的过度活化至少是肿瘤干细胞形成与无限增殖的元凶之一(MedinaV等,Clin Transl Oncol.2009,11(4):199-207)。另外，还能导致骨质疏松。

近年来，Hh信号通路已成为新型抗肿瘤药物设计的重要靶标，并有多个药物进入临床研究。目前，报道的Hh信号通路抑制剂包括人工合成有机化合物(如噻唑类、吡咯类、喹唑啉酮类、二芳基羧胺类、苯并咪唑类、二氮杂萘类、六氢嘧啶和四氢咪唑类、二氢甲酰胺基吡唑类、三唑类)、天然产物(如藜芦生物碱及其类似物、植物雌激素类、抗孕激素米非司酮类似物)、生物大分子及其类似物(如抗体、肽和仿肽类、反义和RNA干扰)(Tremblay MR等,Expert Opin Ther Pat,2009,19(8):1039-1056)。在这些Hh信号通路抑制剂中，二芳基羧胺类的GDC-0449和BMS-833923分别进入二期临床和一期临床研究阶段，天然产物环巴胺(Cyclopamine)的类似物IPI-926进入一期临床研究阶段。Tremblay(Tremblay MR等,J Med Chem,2009,52(14):4400-4418)等用GDC-0499治疗33例局部晚期或转移性基底细胞癌患者，其中18例获得缓解。Olive等(Olive KP等,Science,2009,324(5933):1457-1461)报道1例经多种方法治疗无效的转移性成神经管细胞瘤患者，经GDC-0499治疗后也出现了缓解。目前，GDC-0449已经进入二期临床研究，用于治疗实体瘤如基底细胞癌、结肠直肠癌、卵巢癌和髓母细胞瘤。BMS-833923已经进入一期临床研究，用于治疗晚期或转移性癌症如基底细胞癌、基底细胞痣综合征、小细胞肺癌、胃癌和食道癌等。IPI-926是对天然产物环巴胺进行结构改造得到的，对小鼠髓母细胞瘤模型经口给予剂量40mg/kg/d，连续给药21天，能使100-200mm³大小的肿瘤完全消退。此外，将IPI-926和化疗药物吉西他滨联合使用治疗胰腺癌，能使肿瘤组织内结缔组织增生受到抑制、血液灌流得到改善、抗肿瘤药物浓度提高60%，表明IPI-926能提高化疗药物的敏感性。目前，IPI-926已经进入一期临床研究，用于治疗晚期或转移性实体瘤如胰腺癌和小细胞肺癌。Westman等(Westman J等,WO2007139492)以六氢嘧啶和四氢咪唑为骨架合成了一系列衍生物，其中两个化合物GANT58和GANT61选择性地作用于Hh信号通路中Gli分子。对前列腺癌裸鼠模型皮下给予50mg/kg(离肿瘤2-3cm，两天一次)的GANT58和GANT61，18天后，前者能抑制肿瘤的增长，后者使肿瘤完全消退(Lauth M等,Proc Natl Acad Sci,2007,104(20):8455-8460)。

针对Hedgehog信号通路的抑制剂虽然已经取得一定的进展，仍然需要进行大量的研究，从而得到疗效更好的Hedgehog信号通路抑制剂。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类信号通路抑制剂，结构如式Ⅰ所示：