[发明专利]一种达比加群酯中间体的制备方法及中间体化合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种达比加群酯中间体的制备方法及中间体化合物。

背景技术

达比加群酯，英文名：Dabigatran Etexilate，化学名：3-[[[2-[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲苯]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化学结构式如式1-1所示。

1-1达比加群酯（Dabigatran etexilate）

达比加群酯系德国Boehringer Ingelheim（勃林格殷格翰）公司开发上市的新型口服抗凝药，属于非肽类凝血酶抑制剂。该药于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年获FDA批准。该药具有可口服，无需临床检测，药物相互作用少等优点。

关于达比加群酯的合成，在专利（或申请）CN1861596，WO2007/071743，WO2008/095928，WO2009/111997，WO2011/061080，CN102633713以及论文J.Med.Chem.2002，45，1757-1766中有专述，所有这些文献无一例外地使用了3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（4）作为合成路线中的一个关键中间体。以J.Med.Chem.2002，45，1757-1766为例，采用3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（4）为起始原料，经还原硝化，缩合关环，氰基氨解，酯化制得达比加群酯，如式1-2所示。

目前，3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（4）的制备方法以J.Med.Chem.2002，45，1757-1766为例，采用4-甲胺基-3-硝基苯甲酸与二氯亚砜反应制得4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯盐酸盐，后与3-（吡啶-2-基-氨基）丙酸乙酯经酰化反应制得3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（4），两步收率55%。如式1-3所示。

分析现有3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（4）的合成路线可知，酰化反应中4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯盐酸盐经三乙胺游离后，易与自身发生缩合反应，副产物无法避免，造成收率不高。此外，酰化反应的关键在于4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯盐酸盐的四氢呋喃溶液的滴加速度，但此化合物极难溶于四氢呋喃，需大量四氢呋喃溶解，不利于工业生产。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于为了克服现有的达比加群酯中间体的制备难度高，副反应较多，不但收率较低且不易纯化的缺陷，提供了一种达比加群酯中间体的制备方法及中间体化合物。本发明的达比加群酯中间体的制备方法简单、容易操作，收率高，易纯化，适合工业化生产。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：

本发明提供了一种达比加群酯中间体4的制备方法，其包括下述步骤：在质子性有机溶剂中，将化合物3与甲胺的C₁～C₃烷基醇溶液反应，即可；其中，X=氯、溴或碘。

其中，所述的质子性有机溶剂较佳地为甲醇和/或乙醇，更佳地为乙醇。所述的质子性有机溶剂与化合物3的体积质量比较佳地为3～5ml/g。

其中，所述的X较佳地为氯。

其中，所述的甲胺的C₁～C₃烷基醇溶液较佳地为甲胺的甲醇溶液、甲胺的乙醇溶液和甲胺的丙醇溶液中的一种或多种，更佳地为甲胺的乙醇溶液。

其中，所述的甲胺的C₁～C₃烷基醇溶液的质量分数较佳地为27～32%。

其中，所述的化合物3与所述的甲胺的摩尔比较佳地为1:1.98～1:2.35。

其中，所述的甲胺的C₁～C₃烷基醇溶液的加入方式较佳地为将甲胺的C₁～C₃烷基醇溶液滴加入化合物3与质子性有机溶剂的混合物中。

其中，所述的反应的温度较佳地为30～40℃。

其中，所述的反应的进程可通过本领域常规手段（如TLC或HPLC）进行监测，一般以化合物3消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为1～5小时。