[发明专利]2‑三氟甲基‑1‑苄氧羰基‑1‑氮杂环烷烃的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃的制备方法。

背景技术

氮-α-取代的氮杂环烷烃是一类重要的含氮杂环，除了有些在天然产物中存在，它也是构建种类繁多的具有多种生物活性的有益的基团。这类杂环具有很多生物碱的特征，许多文献曾报道含有这类杂环的化合物在临床或临床前研究。这类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用。至今为止氮-α位含三氟甲基的化合物研究的还不多，而且含氟化合物的研究也引起了人们的广泛关注，本文介绍了一种比较简便的方法来合成氮-α位含三氟甲基的化合物，以期改变分子结构的电子效应以及空间效应来达到改善其类药性质的目的。

文章《合成》（Synthesis 2010, No. 1, 120-126）中也报道了氮-α位含三氟甲基的化合物的合成。由原料内酰胺出发，经由水解、脱羧、在碱性条件下形成半酰胺再脱去一分子水从而形成含氟环亚胺，最后经还原而得到氮-α位含氟的化合物。该方法制备α-取代氮杂环烷烃步骤长，收率低，尤其是对于氮杂环庚烷收率低到10%。因而这种方法不适合反应的放大，具有相当的局限性。

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文章药物化学杂志（J. Med. Chem. 1999, 42, 3315-3323）报道了一系列氮-α-三氟甲基的化合物对苯基乙醇胺-N-甲基转移酶的抑制剂的研究。通过引入三氟甲基显著改善了对PNMT抑制剂的选择性，同时也使得化合物的亲脂性有了相当高的提高。为开发新的高度选择性抑制剂PNMT提供了新的很有前途的线索，同时具有很高的亲脂性以穿透血脑屏障。

文章生物有机与药物化学快报（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 4328–4332）也报道了含有氮-α-三氟甲基的化合物的不同取代基团对组织蛋白酶K的选择性的研究。

因此含氟基团，如α-三氟甲基的化合物可以大大影响化合物的极性、溶解度、化学反应性并影响整个分子的相互作用性。在氮的α位三氟甲基化是一类重要的医药中间体，对医药，农药，有机材料有着广泛的应用。

发明内容

本发明的目的是在于提供一种新型2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃的制备方法。主要解决制备氮的α位三氟甲基氮杂环烷烃步骤长，收率低等问题。本发明降低了制备氮的α位三氟甲基氮杂环烷烃的步骤， 由六步减少到三步。总的收率显著提高，尤其是氮的α位三氟甲基氮杂环庚烷的总收率提高到35.8%。

技术方案为：如式（I）所示2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃的制备方法。主要反应式如下：

式（I）

其特征是，以氮杂环烷烃-2-酮(1a-1c)为起始原料，经过Cbz保护得到2-氧杂-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃 (2a-2c)，再经过与三氟甲基化试剂反应得到2-羟基-2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃 (3a-3c)，所得化合物经氢化脱保护得到2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃（I-III）。总收率为13～35.8%。

其中，化合物1与氨基保护试剂，在碱性物质的存在下，有机溶剂中反应所得化合物2，所用的氨基保护试剂为氯甲酸苄酯；所用的碱性物质为正丁基锂，所用的溶剂为四氢呋喃。

化合物2与碱性物质，三氟甲基三甲基硅反应所得化合物3，所用的碱性物质为氟化铯、四丁基氟化胺、氟化钠、氟化钾中的一种，以氟化钠为优选条件；所用的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种混合溶剂，以乙腈为优选条件。所用反应时间优选3小时。

化合物3氢化还原所得化合物4，所用的催化剂为钯碳、钯黑、二氧化铂、铑碳，其中以钯碳为优选条件；所用的氢气压力为常压到10大气压。所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯中的一种。以四氢呋喃为优选条件。优选反应温度25 ℃；所用反应时间优选为10小时。