[发明专利]一种孟鲁司特钠及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种孟鲁司特钠及其中间体的合成方法。

背景技术

孟鲁司特钠（Montelukast Sodium）的化学名称为：1-（（（1-（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）-乙烯基）苯基）-3-（2-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫基））甲基）环丙基乙酸钠，结构式如下：

是由美国Merck公司开发的一种新型高选择性LTD₄受体拮抗剂，商品名为顺尔宁（Singular），1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，同年4月和10月分别在英国和美国上市，随后在加拿大、意大利、西班牙、瑞典、瑞士、德国、法国等71个国家上市。该药作为选择性白三烯LTD₄受体拮抗剂，可与气道中的白三烯LTD₄受体选择性的结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道通畅，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，临床用于轻中度尤其是儿童和由运动引发的哮喘的治疗，具有广阔的应用前景，近几年来在世界药品市场的销售额均名列前茅。

孟鲁司特钠最先由Merck Frosst Canada Inc.合成，并且由该公司于1991年10月在专利EP0480717中揭露了孟鲁司特钠及其制备方法，该方法首先将其酯类衍生物水解至钠盐粗品，然后将此粗品酸化得到孟鲁司特酸，最后用柱层析色谱法分离孟鲁司特酸粗品，得到纯度较高的孟鲁司特酸，然后将其溶于乙醇中，加入等摩尔量的氢氧化钠而转变为孟鲁司特钠。除去乙醇后，将孟鲁司特钠溶解在水里，随后被冷冻干燥，最终得到无定形的孟鲁司特钠粉末。

随后，EP737186指出，这种孟鲁司特钠的合成方法不适用于大规模生产，且产率很低。而且得到的是非晶形固体钠盐，通常不适用于药物制剂。因此，他们公开了一个有效的合成孟鲁司特钠的方法，即用2-(2-(3-(S)-(3-(7-氯-2-喹啉)乙烯基)苯基)-3-甲磺酰丙氧基)苯基)-2-丙醇与1-(甲硫醇基)环丙烷乙酸的锂盐耦合，所得的孟鲁司特酸被转化为对应的二环己基胺盐，并从甲苯和乙腈的混合物中再结晶，以制备结晶状的孟鲁司特钠。该方法大大提高了产率，便于规模化生产，而且产物钠盐是晶形的。

根据该专利所述的制备方法，孟鲁司特的化学纯度和光学纯度很大程度上取决于喹啉二醇与甲磺酰氯之间甲磺酰化的反应条件。例如，反应温度的增加导致了甲磺酰化对仲醇选择性的减少，故反应温度决定了孟鲁司特钠的化学纯度。在较高温度时，叔醇发生甲磺酰化，尤其在酸性条件下，将会产生苯乙烯衍生物。这种苯乙烯杂质难以通过使用二环己胺盐的纯化过程除去，而且反应混合物中存在的过量碱、丁基锂导致形成环化副产物，最终将减少产品的收率。此外，该方法使用的正丁基锂遇空气和水都不稳定，中间产物二阴离子锂盐对水分和空气敏感难于制备，二环己胺毒性较大，而且该反应必须在低温-30℃下进行，工业化生产难以实现。

专利WO2005105751报道了一种制备孟鲁司特钠的方法，是对上述方法的改进，其中包括甲磺酰化合物与1-(巯基甲基)环丙基乙酸在碱，例如NaOH，NaH，NaOCH₃和KOBu-t等存在的条件下发生亲核取代，再将得到的甲酯用NaOH水解后酸化得到孟鲁司特钠。

在该专利中，危险且昂贵的碱性丁基锂试剂被替换为其他较温和的有机或者无机碱。然而，有关形成苯乙烯杂质的难题仍无法解决。此外，这种方法制备得到的孟鲁司特钠纯度分别为94%和64%，而作为孟鲁司特钠的前体化合物的孟鲁司特酸纯度必须高达98~99%。因此，该方法需要增加复杂的纯化程序，导致总收率仅为20%或更低。

发明人经过对孟鲁司特钠合成工艺的努力探索，找到了一种起始原料廉价易得，合成反应操作简单，产品光学纯度和化学纯度都很高，可适合产业化生产的合成工艺。

发明内容

本发明的目的是在发明人已有专利CN101638381的基础上提供孟鲁司特钠的新中间体以及该中间体的制备方法。

本发明的另一目的是提供利用上述中间体制备孟鲁司特钠的新方法。

采用本发明的路线方法，可以经济、方便的合成高光学纯度和高化学纯度的孟鲁司特钠中间体及孟鲁司特钠。

本发明的目的是通过下列方法实现的：