[发明专利]一种孟鲁司特钠及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种合成孟鲁司特钠的方法，该方法包括以下步骤：

孟鲁司特钠

a.将化合物2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)-2-丙氧)四氢吡喃——中间体2与(-)-二异松蒎基氯硼烷作用生成2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟丙基)苯基)-2-丙氧)四氢吡喃——中间体3，反应式如下：

b.在非质子溶剂中，以有机碱为缚酸剂，中间体3与甲烷磺酰氯反应得到2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-甲磺酰基丙基)苯基)-2-丙氧)四氢吡喃——中间体4，反应式如下：

c．在极性非质子溶剂中，在无机碱的催化下，中间体4与1-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙酸甲酯反应生成1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-((1-四氢吡喃基氧)-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯——中间体5，反应式如下：

d．中间体5除去羟基保护基四氢吡喃，然后分子中的羧酸酯水解生成孟鲁司特酸，反应式如下：

e．在甲醇中，孟鲁司特酸和等摩尔量氢氧化钠反应得到孟鲁司特钠，反应式如下

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中溶剂为四氢呋喃、无水乙醚、二氧六环、二氯甲烷和氯仿中的一种或者一种以上的混合物；反应温度为-25℃～20℃。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种混合物；反应温度为-25℃～20℃；采用的缚酸剂为三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中TLC检测反应终点，展开剂体积比为二氯甲烷：正己烷＝1：2。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中所用的无机碱为碳酸铯；所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中反应温度为0℃～25℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)中去羟基保护基所用试剂为吡啶对甲苯磺酸；溶剂为甲醇和乙醇；反应温度为50℃～70℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)中羧酸酯水解用的无机碱为氢氧化钠和氢氧化钾，水解反应温度为-5℃～10℃。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(e)中反应成盐剂为氢氧化钠。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(e)中氢氧化钠和孟鲁司特酸的物质的量比为1：1。