[发明专利]一种治疗囊性纤维化药物的中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域。具体涉及用于治疗囊性纤维化药物Ivacaftor的中间体的制备方法。 

背景技术

Ivacaftor的化学名为N-[2，4-二叔丁基-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺，是由美国Vertex公司研发，于2012年1月31日经美国食品与药品管理局(FDA)批准上市。该药用于治疗一种囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)基因G551D突变引起的罕见型囊性纤维化(CF)，适合年龄在6岁及以上患者使用。Ivacaftor结构式如下： 

碳酸2,4-二叔丁基-5-硝基-苯基酯乙基酯（I）是合成II的重要中间体，结构式如下： 

其中R代表甲基或乙基。 

专利CN101006076和CN101384172公开的Ivacaftor制备方法，包括： 

上述制备Ivacaftor（Ⅱ）的方法存在以下缺点： 

（1）由IV制备V需要柱层析纯化。 

（2）V的硝化反应产物复杂，经过一次柱层析分离只能得到VI-1和VI-2的混合物，需要将该混合物水解脱去甲氧乙酰基后，通过又一次柱层析才能得到单一的硝化产物VII-1，再经过还原得到中间体VIII，不仅后处理繁琐，而且收率较低，柱层析消耗大量的溶剂及硅胶，对环境危害大。我们通过实验发现在水解成产物酚VII-1和VII-2时易发生氧化成醌和聚合，进一步增加分离难度，并影响产品质量。 

（3）由中间体VIII和4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸制备II采用的缩合剂HBTU，具有价格昂贵，反应后不易除去，反应时间长，后处理繁琐，需要重复5次同样的程序，收率只有52％。 

因此，有必要寻找收率高，成本低，效率高，环境污染小的合成方法。 

发明内容

本发明的目的是寻找一种反应条件温和、后处理方便、收率较高、产品质量好、环境友好的制备Ivacaftor及其中间体的方法。 

本发明公开了一种中间体I的制备方法，包括： 

其中R代表甲基或乙基； 

其中反应后处理方法为：将硝化反应后的反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，取有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，浓缩，加入析晶溶剂于低温析晶，抽滤、干燥即得，其中析晶溶剂选自：石油醚、正己烷、正庚烷或正戊烷。 

上述反应中硝化反应所用硝化剂优选发烟硝酸、浓硝酸和浓硫酸的混合酸或发烟硝酸和浓硫酸的混合酸。 

硝化剂更优选为发烟硝酸和浓硫酸的混合酸，混合酸中两者体积比为1∶1.5～1∶3。 

硝化反应所用溶剂优选二氯甲烷。 

硝化反应温度室温即可，更优选0～5℃。 

析晶温度优选0～5℃。 

析晶溶剂优选石油醚。 

其中析晶加入的溶剂体积为按每10克原料（Ⅲ）加1.5～2.5ml析晶溶剂。 

上述后处理方法采用了特定的溶剂进行重结晶，革除了现有技术中两个混合物不能分离需要将该混合物水解脱去甲氧乙酰基后，通过又一次柱层析才能得到单一的硝化产物的缺陷。简化了生产过程，降低了生产成本。 

其中所用原料III可用2,4-二叔丁基酚（Ⅳ）与卤代甲酸酯反应制得。I再经还原、缩合、水解脱保护得到Ivacaftor（II）。制备过程如下： 

由IV制备III时，卤代甲酸酯优选氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯（即R=甲基或乙基），缚酸剂优选三乙胺或二异丙基乙基胺，反应溶剂优选乙酸乙酯，投料比IV∶氯甲酸乙酯∶三乙胺=1∶1～2∶2～3，优选1∶1.5～1.7∶2.0～2.5。 

由I制备IX时，还原剂优选H₂-钯碳、甲酸铵-钯碳、氯化亚锡或铁粉-氯化铵，更优选H₂-钯碳。反应溶剂优选甲醇或乙醇，更优选甲醇。 

分离提纯化合物Ⅸ时，优选抽滤除去钯碳，浓缩滤液至出现灰色固体，转移冰箱冷藏析晶，少量甲醇洗涤滤饼至亮灰色，得高纯度化合物IX，母液重复回收。 

由中间体IX制备X时，缚酸剂优选三乙胺或二异丙基乙基胺，反应溶剂优选无水二氯甲烷。 

由X制备II时，碱优选氢氧化钾，反应溶剂优选甲醇，酸优选浓盐酸。