[发明专利]一种含有帕米磷酸二钠化合物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有帕米磷酸二钠化合物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

高钙血症是血钙过高的现象，属于钙代谢紊乱。承认正常血钙值为2.2～2.75mmol/L，当血钙大于2.75mmol/L(11mg/dl)即确定为高血钙。高血钙可导致一系列临床症状，包括胃肠道机能减退、神经肌肉应急性降低、心动过缓、T波增宽以及肾功能损害等等。高钙血症是恶性肿瘤患者常见的并发症，国外报告恶性肿瘤病人高钙血症发生率为10％至30％，而恶性肿瘤导致的高钙血症占80％以上。

恶性肿瘤伴骨转移者，如肾癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、食管鳞状上皮癌、肺癌和子宫颈癌等能分泌溶骨因子，促使骨吸收，致血钙增高。恶性肿瘤伴溶骨性转移，多见于乳腺癌、肾癌、肺癌和前列腺癌等，溶骨性转移，大量骨质破坏，其释放出的钙超过肾和肠清除钙的能力。多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等分泌破骨细胞刺激因子(osteoclastactivating factor)，促使骨溶解，引起血钙增高。

帕米磷酸二钠(Pamidronate，又名帕米膦酸二钠)，分子式C₃H₉NNa₂O₇P₂，是一种双膦酸类药物，在体内可与骨矿物质结合，具有强烈抑制破骨细胞活性的作用，其作用强度为氯屈膦酸盐的10倍，羟乙双磷酸盐的100倍。其药理作用主要表现在：1.可广泛分布在骨小梁表面，阻挡破骨细胞对骨的溶解。2.抑制破骨细胞活性。3.抑制破骨细胞前体向破骨细胞转化。体外和动物试验表明其可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，可用于治疗癌症所致的高钙血症。

目前帕米磷酸二钠的给药途径主要是静脉注射，市场上的剂型以注射液和冻干粉针剂为主。由于帕米膦酸二钠稳定性差，注射液不宜长期贮存，并且运输及其不便。冻干粉针剂的稳定性相对较高，但长期贮存后仍然存在有关物质含量偏高，复溶性差等问题，严重影响了药物的使用安全和效果。

专利文献CN101926778A提供了一种帕米膦酸二钠冻干粉针剂，其是将帕米膦酸二钠与右旋糖酐40或乳糖或果糖或蔗糖等赋形剂以及碳酸氢钠作为pH调节剂制成冻干粉，其认为甘露醇具有一定的还原性，使制剂的稳定性不能保证。

专利文献CN101708160B采用乳化混悬技术来解决帕米磷酸二钠存在的稳定性差毒副作用高的问题，然而，采用乳化混悬技术加入了多种辅料，包括表面活性剂等，在解决稳定性的同时，也带来了潜在的不确定性。此外，采用乳化混悬技术增加了工艺步骤，需要引入新的设备，增加了成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性好且辅料简单的含有帕米磷酸二钠化合物的药物组合物。

为实现上述目的，本发明提供的含有帕米磷酸二钠化合物的药物组合物其包括帕米膦酸二钠、甘露醇和磷酸。具体地，本发明提供的药物组合物其包括以下重量份的组分：

帕米磷酸二钠   10～30

甘露醇         30～70

磷酸调节pH至5.5～6.5。

优选地，本发明药物组合物其包括以下重量份的组分：

帕米磷酸二钠   20

甘露醇         50

磷酸调节pH至6.0。

上述药物组合物优选为粉针剂。在本发明中，甘露醇作为冻干粉针剂的支架剂，常用于支架剂的辅料还有木糖醇、右旋糖酐、葡聚糖、乳糖、蔗糖、果糖、甘氨酸等等，但发明人研究发现，在这些支架剂中甘露醇具有更佳地增强本发明冻干粉针剂稳定性的作用，其冻型饱满，复溶性好，这和专利文献CN101926778A的观点不同。此外，CN101926778A采用碳酸氢钠作为pH值调节剂，而本发明则采用磷酸作为pH值调节剂，与其他的pH调节剂不同，采用磷酸作为pH值调节剂能够有效抑制帕米磷酸二钠的降解。

本发明还提供一种制备上述帕米膦酸二钠冻干粉的方法，其包括如下步骤：用磷酸调节注射用水至pH5.5～6.5，依次加入甘露醇、帕米磷酸二钠搅拌溶解，经过滤除菌，分装入瓶，冷冻干燥，压塞，轧盖。

上述过滤除菌是依次采用0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤。