[发明专利]一种杨梅素纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及杨梅素纳米混悬剂及其制备方法和应用。

背景技术

杨梅素（myricetin，3,5,7,3′,4′,5′,-六羟基黄酮）作为一种天然的黄酮类化学成分，是杨梅科植物杨梅的树皮及叶、红酒中的主要黄酮醇成分，并广泛存在于洋葱、浆果、茶等其他天然植物中。杨梅素为黄色针状结晶粉末，分子式C₁₅H₁₀O₈，相对分子量318，溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于乙酸乙酯，不溶于水、石油醚（60～90℃）、氯仿、甲苯、正己烷。体内外研究显示杨梅素药理活性强，具有抗菌抗病毒、抗氧化、保护神经、降血糖、抗肝损伤、降低尿酸、防治骨质疏松等多种功效，而其在防治心血管疾病上的作用尤为引人关注，是一种极具开发应用价值的天然药物。

杨梅素水、脂溶性较差，在水中溶解度仅为16.60μg/mL，且在弱酸、中性及碱性条件下不稳定，导致其胃肠道吸收较差，其在大鼠体内口服生物利用度仅为0.067%，临床应用有限。国内外已有将杨梅素制成分散片、微乳、脂质体、β-环糊精包合物等不同剂型以改善其不良特性的相关研究报道。关于杨梅素给药系统的研究主要还停留在一些传统口服剂型及制剂中间体，未有制剂技术用于改善杨梅素口服吸收的研究，其他给药途径、给药形式也还未有触及，且未见有纳米技术在杨梅素给药系统中应用的研究报道。

纳米混悬剂是纳米给药系统的重要分支，是纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体，无需载体，以表面活性剂为助悬剂，将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成稳定的体系。与一般混悬剂相比，纳米混悬剂可有效减小药物的粒径，从而增加药物的溶出与吸收，且稳定性更好，并具有靶向性。与其他纳米制剂相比，纳米混悬剂处方组成简单、制备快速，工艺筛选成本较低。此外还可将纳米混悬剂干燥所得粉末作为中间体进一步制备成口服、注射、外用等不同的剂型，方便携带，提高病人顺应性。因此，纳米混悬剂是难溶性药物的理想剂型之一。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种杨梅素纳米混悬剂。

本发明的技术方案如下：

一种杨梅素纳米混悬剂，含杨梅素和稳定剂，杨梅素与稳定剂的质量比为1∶0.25～1∶2.5。

进一步地，杨梅素与稳定剂的质量比为1∶0.5～1∶1.5。

更为优选地，杨梅素与稳定剂的质量比为1：1。

上述杨梅素纳米混悬剂的稳定剂，选自吐温-80、蓖麻油聚氧乙烯醚（Cremophor EL）、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）中的一种或多种。

本发明的目的之二在于提供一种杨梅素纳米混悬剂的制备方法。

本发明的杨梅素纳米混悬剂是采用沉淀法结合高压均质法。

本发明的杨梅素纳米混悬剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将杨梅素溶于有机溶剂中，得到药物溶液；

（2）将稳定剂溶于水中形成分散介质；

（3）将药物溶液分散于分散介质中，并在12000～16000rpm下高速剪切下剪切处理10～20min，除去有机溶剂，得到初混悬剂。

（4）将上述沉淀法得到的初纳米混悬剂置于高压均质机中，在200～300bar下循环3～5次，400～600bar下循环3～5次，800～1200bar下循环10～15次，得到纳米混悬剂。

进一步地，上述制备方法中，步骤（1）所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或两种以上的混合液，药物在有机溶剂中的浓度为10～20mg/mL；步骤（2）分散介质中稳定剂的质量浓度为0.025%～0.5%；步骤（3）药物溶液与分散介质的比例为1∶10～1∶20。

本发明还提供了一种杨梅素纳米混悬剂的应用，是杨梅素纳米混悬剂进行冷冻干燥后可与药学上可接受的赋形剂制备成口服制剂。冷冻干燥的方法为，按纳米混悬剂的体积加入2.5～10%甘露醇并使其溶解，将均匀的药液分装于5mL或10mL的西林瓶中，置于-80℃预冻12～36h，第一阶段冻干温度为-30℃保持15h，第二阶段冻干温度为-15℃保持8h，第三阶段冻干温度为0℃保持5h，第四阶段冻干温度为10℃保持3h，第五阶段冻干温度为22℃保持5h。

所述的杨梅素纳米混悬剂口服制剂，赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂和缓释材料中的一种或多种。

所述的杨梅素纳米混悬剂口服制剂，包括口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂、微丸、滴丸、缓释片。

本发明的优点在于：