[发明专利]一种氨曲南的制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药化工技术领域，具体的说，涉及一种氨曲南化合物的制备方法。 

背景技术

氨曲南是一种单环β-内酰胺类抗生素，由美国百时美施贵宝公司（BMS）研制开发。临床用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染，如：尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染等。亦用于治疗医院内感染中的上述类型感染（如免疫缺陷病人的医院内感染）。该化合物在美国专利US4775670中公开，其化学名称为：[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧酸-1-甲基乙氧基)亚胺基]-乙酰基]氨基]—4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸，分子式为：C₁₃H₁₇N₅O₈S₂，分子量为：437.44，结构式如下所示： 

目前，国内外对氨曲南的制备方法报道并不多。美国专利US4775670公开了一种氨曲南化合物的制备方法，由2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基）亚氨基乙酸盐酸盐与（2S-反式）-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸用二环己基碳二亚胺进行脱水反应，再用三氟乙酸/苯甲醚脱二苯甲基保护，制得氨曲南化合物。 

该路线以N,N-二甲基甲酰胺（DMF）做溶剂，在二环己基碳二亚胺（DCC）作用下进行缩合，其缺陷为：（1）DMF极性大，溶解能力强，后处理时需多次洗涤，在除去DMF的同时也带走了大量的产品，造成产品损失严重；（2）DCC和HOBt（N-hydroxybenzotriazole，1-羟基苯并三唑）的市场售价高，使得成品的生产成本过高。 

《中国新药杂志》2008，5（17）：393~395，报道了一种氨曲南化合物的制备方法，主环的制备路线以-苏氨酸为原料，经酯化、氨解、氨基保护、羟基保护、磺化、环合、脱保护等7步反应制得。氨曲南主环直接与头孢他啶酯酰胺化，然后水解脱保护，转晶及精制得到氨曲南。 

该方法采用TFA（trifluoroacetic acid，三氟乙酸）脱保护，实际操作中发现中间体化合物（Ⅲ）在TFA体系中溶解性差，致使转化率低。 

综上所述，上述氨曲南的制备方法存在步骤繁琐，原料价格昂贵，转化率低等缺陷，不利于产业化生产。 

发明内容：

为克服现有技术存在的缺陷，本发明人通过深入的研究，创造性的发现了一种氨曲南的制备工艺，其具有操作简便、转化率高、产品质量好等优势，成功克服了现有技术的不足。 

本发明的目的在于提供一种氨曲南的制备方法。 

本发明还提供了一种氨曲南化合物的制备方法，具体地说，包括以下操作步骤： 

（1）将式（Ⅰ）所示（S）-3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸与式（Ⅱ）所示（Z）-2-氨基-a-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基亚胺基-4-噻唑基乙酸苯并噻唑硫酚酯用有机溶剂溶解，在室温条件下加入碱，搅拌反应完全后，冷却至-20~10℃，滴加三氟乙酸，搅拌，过滤，干燥滤饼，得到式（Ⅲ）所示[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚胺基]-乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸； 

（2）将式（Ⅲ）所示[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚胺基]-乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸溶于甲酸中，加入苯甲醚，冷却至-20~10℃，滴加盐酸，搅拌，再加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥，得式（Ⅳ）所示的氨曲南化合物，任选地，将所得氨曲南再在C1-C4的烷醇/水混合溶剂中进行重结晶； 

其中，式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）和式（Ⅳ）化合物的结构式如下： 

在本发明的一种实施方案中，其中，步骤1中（Z）-2-氨基-a-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基亚胺基-4-噻唑基乙酸苯并噻唑硫酚酯与（S）-3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸投料的摩尔比为1.0～1.5:1，优选地，为1.1:1。 

在本发明的一种实施方案，其中，步骤（1）所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、碳酸钾，优选地，为三乙胺。