[发明专利]一种氨曲南的制备方法

权利要求书

1.一种式（Ⅳ）所示氨曲南化合物的制备方法，包括下述步骤：

（1）将式（Ⅰ）所示（S）-3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸与式（Ⅱ）所示（Z）-2-氨基-a-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基亚胺基-4-噻唑基乙酸苯并噻唑硫酚酯用有机溶剂溶解混合，在室温条件下加入碱，搅拌反应完全后，冷却至-20~10℃，滴加三氟乙酸，搅拌，过滤，干燥滤饼，得到式（Ⅲ）所示[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚胺基]-乙酰基]氨基]—4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸；

（2）将式（Ⅲ）所示[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚胺基]-乙酰基]氨基]—4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸溶于甲酸中，加入苯甲醚，冷却至-20~10℃滴加盐酸，搅拌，再加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥，得式（Ⅳ）所示的氨曲南化合物，任选地，将所得氨曲南再在C1-C4的烷醇/水混合溶剂中进行重结晶；任选地，将所得氨曲南再在C1-C4的烷醇/水混合溶剂中进行重结晶；

其中，式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）和式（Ⅳ）化合物的结构式如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）中（Z）-2-氨基-a-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基亚胺基-4-噻唑基乙酸苯并噻唑硫酚酯与（S）-3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸投料的摩尔比为1.0～1.5:1，最优选地，为1.1:1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、碳酸钾，优选地，为三乙胺。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、异丙醇、叔丁醇，最优选地，为丙酮。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，有机溶剂与式（Ⅰ）化合物的投料比为50～150:1（V/m）。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）中，三氟乙酸与式（Ⅰ）的摩尔比为1.0～3.0:1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（2）所述盐酸的浓度为0.5-2.5mol/L，优选地，为2.0～2.5mol/L，其加入量为式（Ⅲ）化合物的2～3倍（V/m）；所述甲酸与盐酸投料的体积比为1.5～3.0:1，优选地，为1.75～2.25:1。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（2）所述的C1-C4的烷醇/水混合溶剂选自20-95体积%的甲醇/水、45-95体积%的乙醇/水、异丙醇，优选地，为85-95体积%的乙醇/水混合溶剂。

9.在本发明的一种实施方案中，优选地，本发明提供的一种氨曲南化合物的制备方法，包括如下操作步骤：

（1）将式（Ⅰ）所示（S）-3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸与式（Ⅱ）所示（Z）-2-氨基-a-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基亚胺基-4-噻唑基乙酸苯并噻唑硫酚酯按照摩尔比1.1：1的投料比投入反应瓶，以100倍（V/m）的丙酮溶解，在室温条件下加入1.1当量的三乙胺，搅拌2.5小时后，冷却至0℃，滴加三氟乙酸，再搅拌1.5小时，过滤，干燥滤饼，得到式（Ⅲ）所示[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚胺基]-乙酰基]氨基]—4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸；

（2）将式（Ⅲ）所示[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚胺基]-乙酰基]氨基]—4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸溶于甲酸中，加入苯甲醚，冷却至0℃后滴加2.5mol/L的盐酸，完毕后升至室温，搅拌2小时，再加入乙酸乙酯，继续搅拌0.5小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥，得式（Ⅳ）所示的氨曲南化合物。

10.根据权利要求1和9所述的制备方法，优选地，将粗品氨曲南加入到去离子水中，加热搅拌溶解，加入活性炭吸附，过滤，冷却，加入30%的乙醇/水混合溶剂，降温至5～10℃，搅拌，析出固体，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得氨曲南化合物精制品。