[发明专利]一种红色诺卡氏菌细胞壁骨架缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，更具体地，涉及红色诺卡氏菌细胞壁骨架缓释制剂，特别是缓释微囊制剂，本发明还包括含有这种缓释微囊的胶囊剂，片剂，颗粒剂及其制备方法。 

背景技术

红色诺卡氏菌细胞壁骨架（Nocardia rubra Cell Wall Skeleton ，N-CWS）是红色诺卡氏菌03-PO-8经生物发酵、细胞破碎、蛋白酶处理和溶媒提取后制得的。其属生物反应调节剂，N-CWS中含有多种氨基酸、氨基糖所组成的粘肽及阿拉伯糖、半乳糖等，为它们组成的聚合体。具有调节机体免疫功能、增强T细胞、巨噬细胞、NK细胞活性，具有致有丝分裂原活性，并可诱导机体产生NO等作用。通过实验研究证明它具有抗肿瘤作用及对细菌、病毒感染的抗感染作用。 

在原料来源上，N-CWS生产菌种为高产易破碎的红色诺卡氏菌，可充分满足N-CWS制剂大规模生产的需要。N-CWS对动物移植性肿瘤的发生与肿瘤细胞生长均有明显抑制作用和治疗作用,对致癌剂诱发肿瘤有明显的预防作用,对肿瘤转移亦有明显抑制作用。N-CWS的临床试验表明:对癌性胸腹水及多种实体瘤均有良好的疗效。 

红色诺卡氏菌细胞壁骨架（N-CWS），目前市场上有注射剂产品上市。如①红色诺卡氏菌细胞壁骨架冻干粉针剂（商品名：胞必佳），于1998年批准上市，在抗肿瘤方面得到应用。②红色诺卡氏菌细胞壁骨架擦剂（商品名：纳可佳），应用于抗真菌感染、抗人乳头瘤病毒和治疗宫颈糜烂方面，其中国发明专利申请号200510077407.5和200510105533.7。近期的研究发现，红色诺卡氏菌细胞壁骨架（N-CWS）口服给药对治疗慢性萎缩性胃炎有效，对于乙肝病毒、人乳头病毒等均有显著抑制效果，临床应用价值高，值得进一步研究开发。 

但红色诺卡氏菌细胞壁骨架口服吸收要求高，即要求稳定的吸收，避免局部和短期浓度过高，又要求口感好，稳定性好，现有口服制剂难以达到要求。本发明经过研究，发现用适当的辅料成分将其制备成缓释微囊制剂，可以解决现有技术中的问题，但应用微囊系统控制释放N-CWS具有很多不确定性，如缓释微囊的释放速率，缓释微囊的流动性，缓释微囊的大小以及制备工艺等。由于缓释微囊是采用成膜材料将药物活性物质包合成的微小粒子。缓释微囊的粒径一般在微米范围，药物微囊化后，一般形成可流动的粉粒，这方面的难点主要有： （1）改善微囊制备方法，提高收率；（2）解决微囊制备过程中N-CWS稳定性问题；（3）提高药物载量；（4）降低起始爆释率，获得药物连续释放。本发明经过研究找到一种制备红色诺卡氏菌细胞壁骨架缓释微囊制剂的解决方案，使该产品具有外观美观，吸收好、疗效高、副作用小，稳定性好，释放均匀的特点，同时解决了上述问题，为此本发明提供一种含红色诺卡氏菌细胞壁骨架的缓释微囊制剂及其制造方法。 

发明内容

本发明的目的在于N-CWS口服时，因其主要成分为诺卡菌酸、阿拉伯半乳聚糖和黏肽，易被胃消化酶破坏，提供一种能防止N-CWS被消化酶破坏，使之平稳释放、生物利用度高、能够完全保持其功效的口服N-CWS微囊。再以N-CWS微囊与适量辅料混匀，过筛。装入胶囊，即得胶囊剂；压片，即得片剂；制成软材，过筛整粒即得颗粒剂，三种新剂型都能彻底解除患者来自针剂注射的痛苦。 

为此本发明提供一种含红色诺卡氏菌细胞壁骨架的缓释微囊制剂，所述缓释微囊，其配方及制备方法如下： 

其制备方法如下： 

1）先将N-CWS 原粉制备成N-CWS 混悬乳化液，过滤去除黑色沉淀物和未乳化完全的N-CWS 颗粒，得到均匀的N-CWS混悬乳化液，真空冷冻干燥制成冻干粉。 

2）以N-CWS冻干粉粒为模板粒子，采用两种带相反电荷的生物相容性高分子为壁材，依据异种电荷相互吸引的原理，使这两种高分子材料一层紧贴一层地结合在一起，在N-CWS的冻干粉粒的表面形成极薄保护性外膜，得到N-CWS缓释微囊。 

优选的，其制备方法如下： 

（1）用油性介质将N-CWS润湿，加入乳化液，制备N-CWS 混悬乳化液，过滤去除黑色沉淀物和未乳化完全的N-CWS 颗粒，将所得均匀的N-CWS混悬乳化液，经真空冷冻干燥制成冻干粉。 

（2）将N-CWS冻干粉药物置于含有聚阴离子的盐溶液中吸附，除去未被吸附的聚阴离子，用盐溶液洗涤，将制得的微囊置于含有聚阳离子的盐溶液中吸附，除去未被吸附的聚阳离子，用盐溶液洗涤；重复步骤上述吸附步骤，即得到组装了不同层数高分子的N-CWS药物微囊。 

其中，所用润湿剂选自：纯化水