[发明专利]一种合成贝西沙星的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种贝西沙星的制备方法。

背景技术

贝西沙星的化学名为(R)-7-(3-氨基六氢-1H-氮杂环庚烯-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸，其结构式为：

贝西沙星是一种治疗细菌性结膜炎的广谱抗菌剂。与其他喹诺酮类药物相比,其对易引发结膜炎的G+菌和G-菌、厌氧菌具有等效或较强的抗菌作用,对于某些对喹诺酮类药物产生耐药性的菌种,同样具有抗菌作用。贝西沙星(besifloxacin hydrochloride)由美国博士伦公司(Bausch&Lomb Inc.)研发，于2009年5月28日经美国食品药品管理局批准上市。该药商品名为Besi-vance，是0.6%的贝西沙星盐酸盐混悬液，用于治疗细菌性结膜炎，属于新一代氟喹诺酮类抗菌素。贝西沙星在临床试验中显示出非常好的杀菌效果，并且对引起细菌性结膜炎的眼部致病菌有广谱抗菌活性。

  已有的合成路线主要以5-氯-2,4-二氟苯甲酸为原料经酯化，关环，缩合，取代等一系列反应合成目标化合物贝西沙星，其中，中间体II可由不同的原料经不同合成方法制得，见美国专利US2008176834和世界专利WO2008091752还有更早专利报道（EP0230946A2）以3，4-二氟苯胺为起始原料经一系列的化学反应得到中间体II。 该路线的关键中间体是由起始原料5-氯-2,4,-二甲基苯甲酸为原料得到的，因为氯的反应活性较低，在反应的过程中不易发生亲核取代，因此反应的时间长，反应条件苛刻，且收率较低，工业化生产的成本较高。

发明内容

本发明的目的是针对上述现状，提供一种廉价，易得，收率高，操作简便，副产物少纯化效率高等优点，适合大生产使用的制备贝西沙星新方法。

本发明通过如下的路线实施.

本发明先将L型己内酰胺与化合物II连接得到贝西沙星结构中的侧链化合物中间体III，再将化合物III与氯磺酸反应，得到最终产物贝西沙星，反应式如下所示：

本发明提供了一条操作简便，收率较高，成本低，适合于工业化生产的合成路线，可以替代现有的路线，具体如下。

（1） 在合成贝西沙星重要中间体II过程中时，我们选用2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料与传统报道的5-氯-2，4 -二氟苯甲酸相比较，三氟苯甲酸廉价易得，可以大大降低生产的成本。

（2） 选用起始原料三氟甲苯在本发明实施过程中，相较于5-氯-2，4.-二氟苯甲酸为起始原料，在以乙腈为溶剂与L型己内酰胺缩合的关键步骤中，由于氟反应的活性较高，在缩合反应过程中更容易离去，使得反应更容易进行，反应时间缩短，且反应条件温和，收率达到93%，收率有较大提高。

（3） 与传统贝西沙星合成路线相比，本路线选择在最后一步引入氯原子，可以减少因为过早引入氯而引发的副反应的几率，可以大大提高反应收率。

（4） 选用L-型赖氨酸甲酯为起始原料合成贝西沙星的侧链胺时，反应过程中未见消旋，并且在引入该侧链到贝西沙星后能够保持构型不变，与传统合成工艺相比减少了手性拆分的工艺，大大降低的生产成本。

具体实施方式

下面以实例来阐述本发明：

实施例1  L型赖氨酸甲酯（VI）。

将L型赖氨酸（1.46g，0.01mol）溶解在甲醇（20ml）中，在常温下向该反应液中滴加二氯亚砜，滴加完毕后，在室温下反应2小时，TLC检测反应完成后，将反应液浓缩，得到化合物VI的粗品（1.5g，收率84.4%）。

实施例2  L型氨基己内酰胺（VII）。

将L型赖氨酸甲酯（1.6g，0.01mol）溶解在甲醇（40ml）中，充分搅拌使得固体原料充分溶解，再向反应液中加入（1.08g，0.02mol）甲醇钠，在常温下搅拌均匀，在室温下反应5小时，再升温到80℃反应12个小时，再降温至0℃，有白色固体析出来，过滤，用少许甲醇洗涤，得到化合物VII的粗品（0.98g，收率76.6%）。

实施例3  (R)-7-(3-氨基六氢-1H-氮杂卓-1-基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3喹啉甲酸(III)。