[发明专利]一种多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化学技术领域，涉及一种多取代四氢异喹啉衍生物的制备方法。

背景技术

多取代四氢异喹啉是许多天然产物的重要中间体骨架结构，在天然产物Ecteinascidin-743，Cyanocycline A，Bioxalomycin β2，(-)-Lemonomycin以及(-)-Cribrostatin4中都具有类似的高度取代的四氢异喹啉结构片段。(Org.Lett.2003，2095-2098；J.Org.Chem.2011，5283-5294；J.Am.Chem.Soc.2007，15460-25461；J.Am.Chem.Soc.2003，15000-15001；J.Am.Chem.Soc.1986，2478-2479；Angew.Chem.Int.Ed.2007，1517-1520)。传统的多取代四氢异喹啉衍生物的化学合成方法有通过喹啉和手性氨基酸多步骤合成多取代的四氢异喹啉或者通过复杂的环化反应构建四氢异喹啉环(Eur.J.Org.Chem.2005，663-672；Chem.Eur.J.2011，4905-4913)。上述传统的合成多取代四氢异喹啉衍生物的方法存在很大的局限性：不仅需要先构建复杂的前体化合物也需要多步骤合成，操作繁琐，反应条件苛刻，底物适用性较窄，产物结构不够多样性等缺点。至今还没有一种通用的合成高非对映选择高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物的通用方法。

发明内容

本发明的目的是公开一种原料价廉易得，操作简单，选择性好，底物实用性广的一步法制备出如通式(II)所表示的一系列多取代四氢异喹啉衍生物的方法。本发明合成的高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物是重要的化工和医药中间体。

为了达到上述目的，本发明的方法是用重氮化合物，烷氧酰胺，芳胺，邻丙烯酸酯苯甲醛，叔丁醇钾为原料，手性磷酸，酸添加剂，对伞花烃二氯化钌为催化剂，实现了高非对映选择性高光学纯度合成多取代四氢异喹啉衍生物。

本发明提供一种如式(II)所示的多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法，以重氮、烷氧酰胺、芳胺、邻丙烯酸酯苯甲醛、叔丁醇钾为原料，以手性磷酸、酸添加剂、对伞花烃二氯化钌为催化剂；以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，经过反应后，除去溶剂，得到粗产物；经柱层析，得到所述多取代四氢异喹啉衍生物。

多取代四氢异喹啉衍生物的通式如结构式(II)所示：

式(II)

式中：Ar¹为对溴苯基，对氟苯基，对氯苯基，对碘苯基，对甲基苯基，间甲基苯基等；Ar²为芳基，苯基，对氟苯基，对溴苯基，间甲氧基苯基，间溴苯基，对甲基苯基等；R¹为甲基，乙基，苄基等。

其中，所述重氮∶烷氧酰胺∶芳胺∶邻丙烯酸酯苯甲醛∶叔丁醇钾∶手性磷酸∶酸添加剂∶对伞花烃二氯化钌的比例为1.0-2.0∶1.0-2.0∶0.8-1.2∶0.8-1.5∶1.0-2.5∶0.05-0.1∶0.05-0.5∶0.01-0.5。分子筛投料量为2-5克每毫摩尔重氮化合物。

其中，所述邻丙烯酸酯苯甲醛是由邻溴苯甲醛经heck反应制备得到，包括(E)-甲基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯、(E)-乙基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯、(E)-苄基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯。

其中，所述重氮溶液是将重氮溶解于有机溶剂中形成，用于溶解重氮的所述有机溶剂的量为25-30ml/mmol邻丙烯酸酯苯甲醛；所述重氮是芳基重氮乙酸酯。

其中，所述重氮由相应的酯和叠氮化合物加碱制备得到(请参阅J.Org.Chem.1968，33，3610-3618)。

其中，所述吸水剂分子筛的加入量为2-5g/mmol邻丙烯酸酯苯甲醛。

其中，所述有机溶剂是氯代烷烃、甲苯或二甲苯，所述有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol邻丙烯酸酯苯甲醛。

其中，所述柱层析采用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5的溶液进行。

其中，所述烷氧酰胺是氨基甲酸苄酯；所述芳胺是对溴苯胺，对氟苯胺，对氯苯胺，对碘苯胺，对甲基苯胺，间甲基苯胺；所述酸添加剂是L-酒石酸，L-扁桃酸，L-樟脑磺酸。

其中，所述手性磷酸包括R型和S型，其结构式如式(I)所示，

式(I)

其中，Ar为三苯基硅基，苯基，对甲苯基，对甲氧苯基，对氟苯基，3，5-二氟苯基，对三氟甲苯基，3，5-二三氟苯基或9-菲基。