[发明专利]一种杂环嘧啶苯类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体设计一种杂环嘧啶苯类化合物的制备方法。

背景技术

申请人在专利申请201110440651.9中披露了一类酪氨酸激酶小分子抑制剂—杂环嘧啶苯类化合物，该类化合物可以预防和/或治疗淋巴瘤、肺癌、胃肠间质癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病，肺癌，肝癌，宫颈癌等疾病，并且可以有效克服现有的药物格列卫（Gleevec）诱发的耐药性。申请人还在该专利文献中披露了的这类化合物合成方法，其中缩合反应的催化剂用的是醋酸钯和1,10-邻菲罗啉，但是该步合成缩合反应步骤收率很低，而且后处理较为麻烦，不适合工业化生产，因此申请人后续又对该类化合物的制备方法进行了大量的研究。

发明内容

通过研究，申请人开发出一种新的合成方法，本发明即由此而来。

本发明提供一种杂环嘧啶苯类化合物的制备方法，该方法为：式I所示的化合物与式II所示的化合物在催化剂A的作用下发生偶联反应，生成式III所示的化合物，

其中，

Ar为苯基或取代苯基，R₁为硫、氧或氨基，R₂为氢基、烷基或取代烷基，X为卤素；A为钯配合物及膦配体催化剂。其中卤素可以为氟、氯、溴、碘等。

优选地，上述方法中，所述的Ar为苯基、烷基和/或卤素取代的苯基。其中Ar为取代苯基时，可以为单取代，也可以为多取代，并且取代基可以为烷基或卤素，例如甲基、氯甲基、氯、氟等。

优选地，上述方法中，所述的R₂为氢基、甲基或氟代烷基。

优选地，上述方法中，所述的X为氯或溴。

进一步地，上述杂环嘧啶苯类化合物的制备方法中，钯配体为零价钯配体、二价钯配体或二者的混合物。

优选地，所述的钯配体为双(二亚芐基丙酮)钯[Pd(dba)₂]、三(二亚苄基丙酮)合钯（0）[Pd₂(dba)₃）]、四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh₃)₄]或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[PdCl₂(dppf)]中的一种或几种。

优选地，所述的膦配体为三叔丁基膦、2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘（BINAP）、1,1-双(二苯基膦)甲烷（dppm）、1,2-双(二苯基膦)乙烷（dppe）、1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)、1,4-双(二苯基膦)丁烷（dppb）、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁（dppf）、8,8'-双(二苯基膦基)-4,4,4',4',6,6'-六甲基-2,2'-螺双苯并二氢吡喃（SPANphos）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯（Xphos）或2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯（Tert-Butyl Xphos）中的一种或几种。

更进一步地所述的杂环嘧啶苯类化合物的制备方法为：式Ia所示的化合物与式IIa所示的化合物在催化剂A的作用下发生偶联反应，生成式IIIa所示的化合物，

其中，A为钯配合物及膦配体催化剂。

本发明主要选用了Buchwald–Hartwig偶联反应来合成这个杂环嘧啶苯类化合物，反应机理如下所示，具体可参见Chinese Journal of Synthetic Chemisrty Voll5.2007.No89。

本技术方案中合成杂环嘧啶苯类化合物的方法，大幅提高了反应收率，并且采用“一锅煮”的方式，反应过程安全、简单，非常适合工业化生产。

附图说明

图1实施例1制得的产物的晶体衍射图

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的阐述。

实施例1