[发明专利]结晶2‑[(4R,6S)‑6‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二噁烷‑4‑基]乙酸叔丁酯及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备治疗高脂血症的他汀系治疗剂的中间体2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。

背景技术

2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯是用于制备治疗高脂血症的他汀系治疗剂(诸如阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等)的中间体并具有下式1表示的结构：

[式1]

如US 2006/0004200 A1所述，通过使2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯(路线1中的化合物A)与2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)、溴化钾(KBr)、碳酸氢钠(NaHCO₃)及次氯酸钠(NaOCl)反应来制备2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。然而，US 2006/0004200 A1仅描述了TEMPO作为催化剂的用途，而未描述次氯酸钠的用量。此外，其未提及产物的收率和纯度可以根据次氯酸钠的用量、添加方法及次氯酸钠的添加速率等而变化。

此外，第WO 2010/023678 A1号国际公布仅在实施例5中描述了通过使2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯(路线1中的化合物A)与2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)、溴化钾(KBr)、碳酸氢钠(NaHCO₃)及次氯酸钠(NaOCl)(相对于化合物A为0.78摩尔当量)反应来制备浆液形式的2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。该专利文献也未提及产物的纯度和收率可以根据次氯酸钠(NaOCl)的用量而变化，并且未提及可以以晶体形式获得产物2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。

此外，第WO 2010/023678 A1号国际公布的实施例5描述了收率是高的，但本发明人已经用气相色谱(GC)分析了通过实际重复该方法而获得的产物，并且发现该产物包含量为约30w/w％或更高的化合物A(原料)。

因此，用于制备2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的已知方法是制备含有过量的原料2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯(化合物A)的混合物，因此，在现有技术中未公开高纯度的结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的制备。

此外，化合物A和式1的化合物具有相似的TLC的R_f值，并且在UV灯下不能被观察到，因此用裸眼不能监测反应进程。出于这些原因，难以实现利用柱色谱纯化。因此，根据现有技术，因为含有过量原料的混合物原样进行下一步骤，因此在下一步骤中反应产物的收率同样是低的，并且不易完成纯化。

在这些情形下，本发明人已研究了用于制备2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的方法，并且发现如以下路线1所示，残留过量的原料2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯(化合物A)，这取决于次氯酸钠(NaOCl)的用量，或者制备大量羧酸形式(其是更加氧化的形式)的化合物。此外，发现期望化合物的纯度和收率根据次氯酸钠(NaOCl)的添加速率和/或方法而变化。

[路线1]

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供可被容易地处理且具有优异储存稳定性的结晶形式的用于制备治疗高脂血症的他汀系治疗剂的中间体2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。

此外，本发明的另一目的是提供用于以高纯度和高产率获得后续反应的产物的结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。

此外，本发明的又一目的是提供以高纯度和高收率制备结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的方法。

技术方案

本发明提供结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。