[发明专利]结晶2‑[(4R,6S)‑6‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二噁烷‑4‑基]乙酸叔丁酯及其制备方法

权利要求书

1.制备结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的方法，所述方法包括以下步骤：

1)将溶解在有机溶剂中的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基、溴化钾或溴化碘、以及碳酸氢钠或磷酸氢二钠的混合溶液与溶解在有机溶剂中的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的溶液混合；

2)相对于步骤1)的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的摩尔量，一次添加1.1摩尔当量至1.3摩尔当量的次氯酸钠溶液，然后将混合物搅拌以进行反应；

3)过滤步骤2)的反应物并且向所得的滤液添加硫代硫酸钠溶液以分离有机层；

4)在减压下蒸馏步骤3)的所述有机层的有机溶剂以获得浓缩的残留物；以及

5)在减压下真空干燥步骤4)的所述浓缩的残留物以制备晶体。

2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)的混合温度为-10℃至5℃。

3.如权利要求1所述的方法，其中在步骤2)中添加所述次氯酸钠的温度为-30℃至-15℃。

4.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)的搅拌温度为-10℃至5℃。

5.如权利要求4所述的方法，其中步骤2)的搅拌温度为0℃。

6.如权利要求5所述的方法，其中步骤2)的反应时间为50分钟至90分钟。

7.如权利要求1所述的方法，其还包括以下步骤：通过向步骤3)中分离的所述有机层添加饱和氯化钠溶液来洗涤和分离所述有机层，并且用干燥剂干燥所述有机层。

8.如权利要求1所述的方法，其中在3cmHg至6cmHg的减压下于60℃至80℃进行步骤5)的所述真空干燥5分钟至1小时。

9.如权利要求8所述的方法，其中干燥时间为10分钟至30分钟。

10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其还包括以下纯化步骤：

6)向通过权利要求1至9中任一项所述的方法制备的所述晶体添加纯化溶剂，并且将混合物回流10分钟至1小时；以及

7)将所述混合物冷却至室温，在-15℃至5℃搅拌所述混合物3小时至7小时，并且过滤沉淀的晶体。

11.如权利要求10所述的方法，其中步骤6)中的所述纯化溶剂选自C₁至C₁₀烷烃化合物和C₃至C₁₀环烷烃化合物。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述纯化溶剂为正庚烷。

13.如权利要求10所述的方法，其还包括以下步骤：在减压下真空干燥所述晶体滤出物。

14.如权利要求13所述的方法，其中在0cmHg至2cmHg的减压下于15℃至30℃进行所述真空干燥步骤10分钟至5小时。

15.制备结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的方法，所述方法包括以下步骤：

1)在-10℃至5℃下，将溶解在有机溶剂中的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基、溴化钾或溴化碘、以及碳酸氢钠或磷酸氢二钠的混合溶液与溶解在有机溶剂中的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的溶液混合；

2)在-30℃至-15℃的温度下，相对于步骤1)的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的摩尔量，一次添加1.1摩尔当量至1.3摩尔当量的次氯酸钠溶液，然后将混合物在-10℃至5℃搅拌以进行反应；

3)过滤步骤2)的反应物并且向所得的滤液添加硫代硫酸钠溶液以分离有机层；

4)在减压下蒸馏步骤3)的所述有机层的有机溶剂以获得浓缩的残留物；

5)在3cmHg至6cmHg的减压下、于60℃至80℃的温度下将步骤4)的所述浓缩的残留物干燥5分钟至1小时以制备晶体；

6)向步骤5)中制备的所述晶体添加纯化溶剂并且将混合物回流10分钟至1小时；

7)将所述混合物冷却至室温，在-15℃至5℃搅拌所述混合物3小时至7小时，并且过滤沉淀的晶体；以及

8)在0cmHg至2cmHg的减压下于15℃至30℃将步骤7)获得的所述晶体滤出物真空干燥10分钟至5小时。