[发明专利]具有特定的取代基分布的酯化的纤维素醚

说明书

发明领域

本发明涉及酯化的纤维素醚、它们的制备方法、包含有机稀释剂和酯化的纤维素醚的液体组合物、用于涂布剂型和使用所述液体组合物制造胶囊的方法以及活性成分在所述酯化的纤维素醚中的固体分散体。

背景技术

纤维素醚的酯、它们的应用和它们的制备方法通常为本领域已知的。用于生产纤维素醚-酯的一种方法描述于美国专利3,435,027。

美国专利4,365,060公开了肠可溶性胶囊，据说具有优良的肠溶解度行为以及足够的挠曲性，即使没有加入增塑剂。

大量的目前已知的药物在水中具有低溶解度，使得需要复杂的技术来制备剂型。一种已知的方法包括在任选与水共混的有机溶剂中溶解这些药物以及药学上可接受的水溶性聚合物，和喷雾干燥该溶液。药学上可接受的水溶性聚合物目的在于降低药物的结晶度，从而使得溶解药物所需的活化能最小化，以及围绕药物分子建立亲水条件，从而改进药物本身的溶解度，以提高其生物利用度，即，在摄入后通过个体的体内吸收。

国际专利申请WO 2005/115330公开了具有特定的取代水平的组合的乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)聚合物和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate)(HPMCAS)聚合物。HPMCA聚合物的乙酰基取代度(DOS_Ac)为至少0.15。HPMCAS聚合物的琥珀酰基取代度(DOS_S)为至少0.02，DOS_Ac为至少0.65并且DOS_Ac和DOS_S的总和为至少0.85。WO 2005/115330公开了这些HPMCAS和HPMCA聚合物可用于形成疏水性药物的固体无定形分散体，并且建议当这些HPMCAS和HPMCA聚合物用于与易于从过饱和水溶液快速结晶结晶的药物组合时，HPMCAS和HPMCA聚合物特别有效用于维持高药物浓度，从而增强药物的体内吸收。WO 2005/115330公开了提高的乙酸酯取代使得活性剂在喷雾干燥的溶液剂中溶解度提高，而提高的琥珀酸酯取代提高聚合物在水溶液中的溶解 度。

国际专利申请WO 2011/159626公开了一种活性成分和HPMC-AS，其甲氧基取代度(DS_M)≤1.45，并且乙酰基(DS_Ac)和琥珀酰基(DS_s)的总取代度(DS_Ac+DS_s)≥1.25。

然而，鉴于药物的多样性，不言而喻，有限种类的酯化的纤维素醚(例如HPMCAS和HPMCA)不能满足所有要求。因此，本发明的一个目的是找到新的酯化的纤维素醚，例如新等级的HPMCAS和HPMCA，以丰富可用作差水溶性药物的赋形剂的聚合物的种类。本发明的一个优选的目的是找到新的酯化的纤维素醚，例如新等级的HPMCAS和HPMCA，比起提高乙酸酯取代，采用另一种方式提高活性剂在喷雾干燥的溶液剂中的溶解度。例如，使用高比率的乙酸酯/琥珀酸酯取代的HPMCAS提高pH，在该pH下HPMCAS可溶于水溶液中，这样降低它们提高药物在某些生物学系统中的生物利用度的有效性，例如人身体肠的上部。通常高比率的乙酸酯/琥珀酸酯取代的HPMCAS的溶解仅在人身体肠的下部发生，这样降低吸收时间，因此降低在肠中的生物利用度。

发明内容

本发明的一方面是一种酯化的纤维素醚，所述纤维素醚包含(i)脂族一价酰基或(ii)式-C(O)-R-COOA的基团，其中R为二价脂族或芳族烃基，并且A为氢或阳离子或(iii)脂族一价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中所述酯化的纤维素醚具有通过1-4个连接基结合的葡糖苷单元并且具有甲基、羟烷基和任选的不同于甲基的烷基作为取代基，使得

所述酯化的纤维素醚的MS(羟烷基)为0.05-1.00，

和

葡糖苷单元的羟基被甲基取代，使得

[s23/s26-0.2*MS(羟烷基)]为0.36或更少，

其中s23为其中仅在葡糖苷单元的2-位和3-位的两个羟基被甲基取代的葡糖苷单元的摩尔分数，和

其中s26为其中仅在葡糖苷单元的2-位和6-位的两个羟基被甲基取代的葡糖苷单元的摩尔分数。