[发明专利]利用免疫球蛋白片段的位点特异性GLP-2缀合物

权利要求书

1.胰高血糖素-样肽-2(GLP-2)缀合物，其包括经非肽基聚合物共价连接的天然GLP-2或其衍生物和免疫球蛋白Fc片段，其中所述天然GLP-2或其衍生物具有在其C-末端引入的巯基基团，和所述非肽基聚合物的一端连接至所述GLP-2的氨基酸残基而不是其N-末端氨基基团。

2.根据权利要求1所述的GLP-2缀合物，其中所述GLP-2或其衍生物的所述巯基基团通过使半胱氨酸结合至其C-末端引入。

3.根据权利要求1所述的GLP-2缀合物，其中所述GLP-2的衍生物通过天然GLP-2的N-末端氨基的替代、缺失或修饰而制备并且具有结合GLP-2受体的功能。

4.根据权利要求3所述的GLP-2缀合物，其中所述GLP-2的衍生物选自：通过去除作为所述天然GLP-2的所述N-末端的第一个氨基酸的组氨酸的α-碳和与其结合的N-末端氨基而制备的GLP-2衍生物；通过缺失所述天然GLP-2的N-末端氨基而制备的GLP-2衍生物；通过用羟基基团替代所述天然GLP-2的N-末端氨基而制备的GLP-2衍生物；通过用二甲基基团修饰所述天然GLP-2的N-末端氨基而制备的GLP-2衍生物；和通过用羧基基团替代所述天然GLP-2的N-末端氨基而制备的GLP-2衍生物。

5.根据权利要求1所述的GLP-2缀合物，其中所述非肽基聚合物的一端共价连接至所述免疫球蛋白Fc片段而其另一末端共价连接至所述GLP-2或其衍生物的所述氨基或巯基基团。

6.根据权利要求5所述的GLP-2缀合物，其中所述非肽基聚合物共价连接至所述GLP-2或其衍生物的所述巯基基团。

7.根据权利要求1所述的GLP-2缀合物，其中所述非肽基聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、聚氧乙烯化多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯基乙醚、生物可降解聚合物、脂质聚合物、几丁质、透明质酸和其组合。

8.根据权利要求1所述的GLP-2缀合物，其中所述非肽基聚合物在其两个末端具有活性基团，其选自醛基、丙醛基、丁醛基、马来酰亚胺基团和琥珀酰亚胺衍生物。

9.根据权利要求8所述的GLP-2缀合物，其中所述琥珀酰亚胺衍生物选自琥珀酰亚胺基丙酸酯、琥珀酰亚胺基羧甲基、羟琥珀酰亚胺基和琥珀酰亚胺基碳酸酯。

10.根据权利要求8所述的GLP-2缀合物，其中所述非肽基聚合物在一个末端具有马来酰亚胺基团和在另一末端具有醛基。

11.根据权利要求1所述的GLP-2缀合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段是非糖基化的。

12.根据权利要求1所述的GLP-2缀合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段由选自CH1、CH2、CH3和CH4结构域的1至4个结构域构成。

13.根据权利要求12所述的GLP-2缀合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段进一步包括铰链区。

14.根据权利要求1所述的GLP-2缀合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段衍生自IgG、IgA、IgD、IgE或IgM。

15.根据权利要求14所述的GLP-2缀合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段的每个结构域是源自选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的不同免疫球蛋白的结构域的混合。

16.根据权利要求14所述的GLP-2缀合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段是由包括源自相同免疫球蛋白的结构域的糖基化免疫球蛋白组成的二聚体或多聚体。

17.根据权利要求14所述的GLP-2缀合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段是IgG4Fc片段。

18.根据权利要求17所述的GLP-2缀合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段是人非糖基化的IgG4Fc片段。