[发明专利]FGF受体(FGFR)激动剂二聚化合物、及其制备方法和治疗用途

说明书

本发明主题涉及能够诱导成纤维细胞生长因子受体(FGFR)二聚反应的新型杂环化合物，涉及它们的制备方法以及它们的治疗用途。本发明尤其涉及作为FGFR激动剂的具有二聚结构的新型化合物。

FGF属于在胚胎发育过程中由大量的细胞合成的和在各种病理学条件下由成年人组织的细胞合成的多肽家族。

FGF2(或b-FGF)是这些生长因子当中的第一个和最充分表征的因子。FGF2是18kDa蛋白质，其能够由多种细胞，特别是在内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞或者可供选择的骨细胞中诱发增殖、迁移和蛋白酶生成。FGF2借助于两种类型的受体，即位于细胞表面上和在细胞外基质中的高亲和性受体酪氨酸激酶(FGFR)和低亲合性乙酰肝素硫酸酯含蛋白多糖(HSPG)型受体，来相互作用。因此，FGF2及其受体代表了旨在激活或抑制血管生成过程以及平滑肌细胞、骨细胞和毛囊细胞的再生的那些治疗的非常相关性靶标。

此外，已知的是，细胞表面受体酪氨酸激酶尤其利用这些受体的胞外域的二聚机理使信息传递经过胞质。

能够激活这些二聚机理的已知配位体典型地是天然化合物如FGF、PDGF(血小板衍生生长因子)、VEGF(血管内皮细胞生长因子)、EPO(红细胞生成素)、G-CSF(粒细胞-集落刺激因子)、TPO(促血小板生成素)、一些细胞活素或胰岛素。

B.Seed(Chemistry and Biology,November,1994,1,125-129)提出了一般原理：有可能通过对拮抗剂进行二聚来构建细胞受体激动剂。根据这些概念，尚不存在所构建的合成分子的描述性实例。文章如S A.Qureshi(PNAS,1999,vol 96,no 21,12156-12161)、B E.Welm(The Journal of cell biology,2002,vol157,4,703-714),K.Koide(J.Am.Chem.Soc.,2001,123,398-408)描述了二聚的非肽化合物或化学诱导剂(CID),这些化合物作用于嵌合受体和不作用于内源性受体。它们没有以任何结果表明，CID有可能激活内源性受体的信号产生途径。

在脊椎动物中，FGFs家族存在22个成员，其分子量范围为17至34kDa之间并且分享13％至71％之间的同源性。这些FGFs在基因水平和氨基酸序列水平均是高度保守的。(D Ornitz.&N.Itoh,Fibroblast growth factors.Genome Biology,30005.1-3005.12,2001).FGFs借助于高亲合性受体酪氨酸激酶(FGF-R1,-R2,-R3,-R4)与细胞相互作用。FGFs的表达表明了它们在发育中起着重要作用。在FGF家族中，FGF-2是得到最为广泛描述的FGF。FGF2是18kDa蛋白质，其能够由多种细胞类型，特别是在内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、周皮细胞、成骨细胞或毛囊细胞中诱发增殖、迁移和蛋白酶生成。因此，FGF2牵涉在其中的主要治疗领域包括神经元和心血管生理学、神经再生、伤害感受、组织恢复、体内平衡和骨恢复。

因此，FGF2及其受体代表了旨在诱发血管生成和动脉生成过程治疗的非常相关性靶标(Khurana,R.&Simons,M.Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease.Trends Cardiovasc Med 13,116-22,2003)。当血管被堵塞，观察到局部缺血阶段，这在器官内引起了动脉循环下降，从而导致在受损组织中氧浓度的降低。体内和体外的实验已经表明了几个生长因子刺激血管生成和动脉生成过程。FGF2也诱发体内新生血管生成，以及在药理学模型的血管缚线之后诱发侧副管的发展。