[发明专利]6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐以及预防或治疗由血管新生引起的疾病的、含有上述物质作为活性成分的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐以及用于预防或治疗由血管新生引起的疾病的药物组合物，所述药物组合物含有上述物质作为活性成分。

背景技术

血管新生为由现存的微血管形成新的毛细血管的过程。血管新生通常在胚胎发育、组织再生、伤口愈合和黄体发育(黄体发育是雌性生殖系统的周期性变化)期间发生，并且即使在这些情况下，血管新生也是在严格控制下发生(Folkman J等，Int.Rev.Exp.Pathol.，16，第207-248页，1976)。

对于成年人来说，内皮细胞生长非常缓慢，并且相对于其它类型的细胞，内皮细胞并不能很好地分裂。血管新生发生，通常是由于血管新生促进因子的刺激，使得血管基底膜被蛋白酶分解，内皮细胞移动、增殖并分化，从而导致管腔形成和血管重建，形成新的毛细血管。

然而，在某些情况下，血管新生可能无法自主控制，而是进行病理学生长从而引起疾病。在病理状态中发生的血管新生相关疾病的实例为血管瘤、血管纤维瘤、血管畸形和心血管疾病(如动脉硬化、血管粘附、或硬皮病)；以及血管新生相关眼科疾病，其实例为角膜移植血管新生(keratoplasty angiogenesis)、血管新生性青光眼(angiogenic glaucoma)、糖尿病性视网膜病变、新生血管性角膜疾病(neovascular corneal disease)、黄斑变性、翼状胬肉、视网膜变性、晶状体后纤维组织增生和沙眼。慢性炎性疾病(如关节炎)、皮肤疾病(如痤疮、牛皮癣、毛细血管扩张、脓性肉芽肿或脂溢性皮炎)、阿尔茨海默病以及肥胖也与血管新生有关，癌症的生长和转移必须依赖于血管新生(D'Amato RJ等，Ophthalmology，102(9)，第1261-1262页，1995；Arbiser JL，J.Am.Acad.Dermatol.，34(3)，第486-497页，1996；O'Brien KD等，Circulation，93(4)，第672-682页，1996；Hanahan D等，Cell,，86，第353-364页，1996)。

特别是，在癌症的情况下，血管新生在癌症细胞的生长和转移中发挥关键作用。肿瘤生长和增殖所需的营养和氧通过新的血管供给，渗透入肿瘤中的新血管使得癌症细胞能够转移进入血液循环系统，从而引起癌症细胞转移(Folkman和Tyler，Cancer Invasion and metastasis，Biologic mechanisms and Therapy(S.B.Day著)Raven press，New York，第94-103页，1977；Polverini PJ，Crit.Rev.Oral.Biol.Med.，6(3)，第230-247页，1995)。癌症患者的主要死因是转移，这常常使得为提高癌症患者生存率而进行的临床化疗或免疫疗法失败。

关节炎是代表性的炎性疾病，由异常的自身免疫系统引起。然而，随着疾病发展，在关节间滑膜腔中发展出的慢性炎症诱发血管新生并破坏软骨。也就是说，诱发炎症的细胞因子有助于滑膜腔中的滑膜细胞和血管内皮细胞的增殖，并且在血管新生进行的同时，形成关节血管翳(joint pannus)(出现在软骨部位中的结缔组织)，从而破坏充当垫层的软骨(Koch AE等，Arthritis.Rheum.，29，第471-479页，1986；Stupack DG等，Braz J.Med.Biol.Rcs.，32(5)，第578-581页，1999；Koch AE，Atrhritis.Rheum.，41(6)，第951-962页，1998)。

每年，许多眼科疾病导致全世界数以百计的人失明，并诱发血管新生(Jeffrey MI等，J.Clin.Invest.，103，第1231-1236页，1999)。此类疾病的代表性实例为黄斑变性(在老年人中出现)、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、新生血管性青光眼、以及由新血管形成导致的血管新生而引起的角膜疾病(Adamis AP等，Angiogenesis，3，第9-14页，1999)。在这些疾病中，糖尿病性视网膜病变是糖尿病并发症，通过视网膜毛细血管侵入到玻璃体中而导致失明。

牛皮癣的特征在于红色斑点和肌肤甲错，牛皮癣是一种在皮肤中发展出的慢性增生性疾病。牛皮癣不可治愈并伴随有疼痛和畸形。在正常情况下，角质细胞每月增殖一次。然而，对于牛皮癣患者而言，角质细胞至少每周增殖一次。这种快速增殖需要大量的血液，这也是血管新生活跃发生的原因(Folkman J，J.Invest.Dermatol.，59，第40-48页，1972)。