[发明专利]变体激活素受体多肽，单独或与化疗结合，及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年12月19日提交的美国序列号13/329,897的优先权权益，所述申请的完整公开内容出于所有目的以其整体通过引用并入本文。

本申请涉及现在未决的2011年4月5日提交的美国序列号13/080,515，其是现在被授权为美国专利号7,947,646的2008年3月5日提交的美国序列号12/074,877的分案，其要求2008年2月11日提交的美国临时申请序列号61/065,474和2007年3月6日提交的美国临时申请序列号60/905,459的权益，所述申请的公开内容在文本中作为依据并通过引用并入本文。

序列表的引用

本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表作为题为A-1219-US-CIP_SeqList.txt的文件提供，所述文件大小为265,085字节并创建于2011年12月19日。序列表的电子格式中的信息以其整体通过引用并入本文。

技术领域

本发明的技术领域涉及转化生长因子-β(TGF-β)家族成员和可溶性TGF-β受体，以及用于治疗各种障碍的调节TGF-β家族成员活性的方法。

背景技术

转化生长因子β(TGF-β)蛋白质家族包括转化生长因子-β(TGF-β)、激活素、骨形态发生蛋白(BMP)、神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和生长/分化因子(GDF)。这些家族成员都参与包括细胞增殖、分化和其它功能的广泛的生物过程。

生长/分化因子8(GDF-8)，也称为肌肉生长抑制素(myostatin)，是大部分在发育和成人骨骼肌组织的细胞中表达的TGF-β家族成员。肌肉生长抑制素似乎在负控制骨骼肌生长中起着关键作用(McPherron等,Nature(London)387,83-90(1997))。拮抗肌肉生长抑制素已被证明增加动物的瘦肌肉量(McFerron等,上文，Zimmers等,Science296:1486(2002))。

另一种TGF-β蛋白质家族的成员是一种相关的生长/分化因子，GDF-11。GDF-11与肌肉生长抑制素的氨基酸序列具有约90％的序列一致性。GDF-11在发育动物的轴向成形中发挥作用(Oh等,Genes Dev11:1812-26(1997))，且也似乎在骨骼肌发育和生长中发挥作用。

激活素A、B和AB分别是两种多肽链(βA和βB)的同型二聚体和异型二聚体(Vale等,Nature321,776-779(1986),Ling等,Nature321,779-782(1986))。最初激活素作为与促卵泡成熟激素合成的调节相关的性腺肽而被发现，而现在认为其与许多生物活性的调节有关。激活素A是激活素的主要形式。

激活素、肌肉生长抑制素、GDF-11和TGF-β超家族的其它成员通过激活素II型和激活素IIB型受体的组合而结合和发送信号，这两者都是跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶(Harrison等,J.Biol.Chem.279,28036-28044(2004))。交联研究已经确定肌肉生长抑制素能够体外结合激活素II型受体ActRIIA和ActRIIB(Lee等,PNAS USA 98:9306-11(2001))。还有证据表明，GDF-11既结合ActRIIA，又结合ActRIIB(Oh等,Genes Dev16:2749-54(2002))。

已知TGF-β蛋白表达与各种疾病和障碍有关。因此，能够同时拮抗几种TGF-β蛋白的治疗性分子可这些疾病和障碍特别有效。