[发明专利]p75受体拮抗剂的治疗用途

说明书

本发明的主题为p75受体拮抗剂用于制备用于治疗和/或预防膀胱过度活动症及其它泌尿障碍的药物的用途。

活动过度的膀胱综合征(有时候称为‘易受刺激的’膀胱或‘逼肌功能失调’)是一种以反复和不受控制的膀胱收缩为特征的常见病症。症状包括尿急、尿频、夜尿和欲望性失禁(urge incontinence)。尽管它们部分是由于逼肌有缺陷的行为但它们的病因还没有被完全认识。排尿训练通常是主要的治疗，而药物(包括抗毒蕈碱剂)通常不能减轻所有的症状。

泌尿障碍可包括但不限于，失禁(不能控制尿流)、间质性膀胱炎(IC)、膀胱疼痛综合征(BPS)、良性前列腺增生(PBH)、泌尿道的癌症；其中有一些可能具有严重的、甚至危急生命的并发症。

因此非常期望提供治疗和/或预防上述病症的新药物。

本发明的化合物对p75神经营养蛋白受体有亲和性。

神经营养素属于蛋白质族，其生物效应尤其为神经元的存活、发育和功能。

p75受体，是所有神经营养素的受体，是一种肿瘤坏死因子(TNF)受体族的跨膜糖蛋白。(W.J.Friedman and L.A.Greene,Exp.Cell.Res.,(1999),253,131-142)。p75受体在若干细胞类型中表达，且若干生物功能归因于所述受体：首先，神经营养素对受体酪氨酸激酶(trk)的亲和性的调节；其次，在缺少trk的情况下，通过细胞凋亡的细胞死亡的信号的诱发。而且，神经营养素前体，能以高亲和性与p75结合，被认为是神经元和某些细胞系中p75依赖性细胞凋亡的强有力的诱导剂。

p75受体，不仅在中枢神经系统中而且在许多外周组织如神经、肝脏、膀胱肌肉和前列腺中，是细胞存活/增殖或死亡过程中的关键组分。此多效性受体具有多重甚至相反的功能，这可能依赖于细胞和组织类型、以及依赖于机体的生理病理状态。已经发现选择性过表达膀胱神经生长因子的小鼠表现出：增强的膀胱壁神经支配，减小的膀胱容量，更频繁的排尿，增强的非排泄性膀胱收缩；所有与膀胱过度活动症(OAB)表型一致的表现(Girard BMand al“Neurotrophin/receptor expression in urinary bladder of mice with overexpression of NGF in urothelium”Am J Physiol Renal Physiol.300:F345–F355,(2011))。

还发现在有阻塞性膀胱的人或有间质性膀胱炎或膀胱疼痛综合征(IC/BPS)那些人中，与健康对照相比NGF的组织水平高(Steers WD and Tuttle JB,Nat Rev Urol(2006),vol 3(2),101-110；Liu HZ et al.(2009),BJUI104,1476-1481)。

p75受体和受体在大鼠膀胱各处表达并在逼尿平滑肌的神经纤维、尿道上皮层下神经丛、和与尿道上皮层下膀胱脉管系统相关的神经纤维中存在(Klinger MB and al”p75NTR Expression in Rat Urinary Bladder Sensory Neurons and Spinal Cord with Cyclophosphamide-Induced Cystitis”J.Comp.Neurol.507:1379–1392,(2008))。

p75受体在逼尿平滑肌细胞上的过表达NGF的过表达一起可能在逼尿肌的功能上起有害的作用。

根据第一目标，本发明提供p75受体拮抗剂在制备用于治疗和/或预防膀胱过度活动症及其它泌尿障碍的药物中的用途。

在本专利申请中术语“p75受体拮抗剂在制备药物中的用途”必须理解为术语“p75受体拮抗剂用于制备用于……的药物”、或“p75受体拮抗剂用于”、或“p75受体拮抗剂用作药物”的同义词。

根据本发明的另一目的，本发明提供以下通式(I)的p75受体拮抗剂在制备用于治疗和/或预防膀胱活动过度的药物中的用途：

其中：

m^(I)表示0或1；

A^(I)表示：

且B^(I)表示氢原子

或者

A^(I)表示氢原子且B^(I)表示：

W^(I)-为选自以下的含氮杂环：

1-3表示1、2或3；