[发明专利]针对人CSF-1R的抗体及其用途

说明书

本发明涉及针对人CSF-1R的抗体(CSF-1R抗体)、其生成方法、含有所述抗体的药物组合物、及其用途。

发明背景

CSF-1受体(CSF-1R；同义词：M-CSF受体，巨噬细胞集落刺激因子1受体，EC2.7.10.1，Fms原癌基因，c-fms，Swiss Prot P07333，CD115，(SEQ ID NO：23))自1986年以来是已知的(Coussens L.et al.，Nature320(1986)277-280)。CSF-1R是一种生长因子，并且由c-fms原癌基因编码(综述见例如Roth，P.and Stanley，E.R.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.181(1992)141-67)。

CSF-1R是M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子，又称作CSF-1)的受体，并且介导此细胞因子的生物学效应(Sherr，C.J.et al.，Cell41(1985)665-676)。集落刺激因子-1受体(又称作c-fms)的克隆第一次记载于Roussel，M.F.et al.，Nature325(1987)549-552。在该出版物中，显示了CSF-1R具有转化潜力，其依赖于蛋白质的C端尾部的变化，包含抑制性酪氨酸969磷酸化的丧失，其结合Cbl，并且由此调节受体下调(Lee，P.S.et al.，Embo J.18(1999)3616-3628)。

CSF-1R是一种单链、跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)和以受体的胞外部分中的重复Ig域为特征的含有免疫球蛋白(Ig)基序的RTK家族的一名成员。胞内蛋白质酪氨酸激酶域以独特插入域中断，所述独特插入域也存在于包括血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、干细胞生长因子受体(c-Kit)和fins样细胞因子受体(FLT3)的其它相关RTK III类家族成员中。尽管此生长因子受体家族间有结构同源性，但是它们具有截然不同的组织特异性功能。CSF-1R主要在单核细胞谱系的细胞上及在女性生殖道和胎盘中表达。另外，已经在皮肤中的朗格汉斯细胞，即一种平滑肌细胞子集(Inaba，T.et al.，J.Biol.Chem.267(1992)5693-5699)、B细胞(Baker，A.H.et al.，Oncogene8(1993)371-378)和小胶质(Sawada，M.et al.，Brain Res.509(1990)119-124) 中报告了CSF-1R的表达。

CSF-1R信号传导的主要生物学效应是造血前体细胞向巨噬细胞谱系(包括破骨细胞)的分化、增殖、迁移、和存活。CSF-1R的激活由其配体M-CSF介导。M-CSF对CSF-1R的结合诱导同二聚体的形成和通过酪氨酸磷酸化实现的激酶活化(Stanley，E.R.et al.，Mol.Reprod.Dev.46(1997)4-10)。别的信号传导由分别连接PI3K/AKT和Ras/MAPK途径的PI3K的p85亚基和Grb2介导。这两种重要的信号传导途径可以调节增殖、存活和凋亡。结合CSF-1R的磷酸化的胞内域的其它信号传导分子包括STAT1、STAT3、PLCy、和Cbl(Bourette，R.P.and Rohrschneider，L.R.，Growth Factors17(2000)155-166)。

CSF-1R信号传导在免疫应答中、在骨重建(bone remodeling)中及在生殖系统中具有生理学作用。已经显示了M-CSF-1(Pollard，J.W.，Mol.Reprod.Dev.46(1997)54-61)或CSF-1R(Dai，X.M.et al.，Blood99(2002)111-120)的敲除动物具有与CSF-1R在相应细胞类型中的作用一致的骨硬化(osteopetrotic)、造血、组织巨噬细胞、和生殖表型。