[发明专利]用于前列腺癌分析的组合物和方法

说明书

相关申请

本申请依据35USC119(e)要求2011年11月29日提交的美国临时专利申请No.61/629,886和2012年9月19日提交的美国临时专利申请No.61/703,099的优先权，通过提述将其内容完整收入本文。

发明领域

本发明涉及肿瘤学和癌症诊断领域，更具体地涉及用于前列腺癌筛选，分阶段，治疗监测的组合物和方法。

发明背景

前列腺癌是男性中最流行的癌症之一。虽然大多数早期发作的前列腺癌是没有症状且生长缓慢的，但是某些前列腺癌更具攻击性，疼痛且导致死亡。目前，有两大类非侵入性筛选测试可用于在男性中检测前列腺癌。一种是手指直肠检查(DRE)(其容许医生通过将戴有手套的手指插入直肠并感受前列腺来检测前列腺异常)，而另一种是前列腺表面抗原测试(PSA测试)(其测量血液样品中PSA抗原的水平)。虽然FDA已经批准与DRE一起使用PSA测试来帮助在男性中检测前列腺癌，但是PSA测试在筛选方面是有争议的，因为不清楚该测试是否实际地挽救生命。特别地，基于PSA筛选没有或很小降低前列腺癌死亡率，同时导致引起不必要的疼痛和副作用的治疗或测试的发现，美国预防服务工作组最近反对推荐在健康男性中进行PSA筛选(参见例如R.Chou et al,Ann.Intern.Med.,October7,2011E-375；Djulbegovic et al,BMJ2010,341:c4543)。前列腺癌的最确定性诊断是活检，其中自疑似患者取出的一小块前列腺针对肿瘤细胞的存在情况进行显微镜检查。显然，此类规程相当具有侵入性，不太期望用于早期筛选和检测。

正如在许多其它类型的癌症中，前列腺癌患者中的主要死亡原因不是原发性肿瘤而是转移。一些原发性肿瘤细胞自身能脱离初始组织并进入循环。这些细胞称作循环肿瘤细胞(CTC)。一旦CTC自身播种至身体中的合适部位，它们就可发展成转移性集落，它们难以检测且随着它们进展成继发性肿瘤能危及生命。试图检测CTC。然而，尚未开发出能辨别CTC是否源自前列腺及前列腺癌如何进展的方法。鉴于最近的发现，即PSA筛选未能降低死亡率，仍然存在开发能在前列腺癌的诊断和预后中提供可靠结果的药剂和方法的重大需要。

发明概述

一方面，本公开文本提供用于在测试受试者中诊断前列腺癌的方法，其包括：a)使上皮起源的癌细胞与特异性结合前列腺特异性标志物的抗体接触，其中该癌细胞来自取自测试受试者的血液样品；并b)测定任何癌细胞是否表达前列腺特异性标志物，其中存在表达前列腺特异性标志物的癌细胞指示测试受试者中具有前列腺癌。

在某些实施方案中，该方法进一步包括测定表达前列腺特异性标志物的癌细胞的量，其中此类量指示测试受试者中的前列腺癌的阶段。

在某些实施方案中，该方法进一步包括测定癌细胞上前列腺特异性标志物的表达水平。

在某些实施方案中，该方法进一步包括基于癌细胞的前列腺特异性标志物表达水平对癌细胞分等级，并测定每个等级中的癌细胞的百分比。

在某些实施方案中，该方法进一步包括通过将该等级中的癌细胞的百分比乘以基于前列腺特异性标志物的表达水平指派给该等级的独特等级数为每个等级计算等级得分，并将所有等级得分加和以获得H得分，其中H得分指示测试受试者中的前列腺癌的阶段。

在某些实施方案中，该癌细胞是用包含配体的捕捉组合物自血液样品鉴定的，该配体特异性结合上皮起源的癌细胞。在某些实施方案中，该配体为特异性结合优先在癌细胞上表达的上皮抗原的抗体。在某些实施方案中，该上皮抗原为上皮细胞粘附分子(EpCAM)。

在某些实施方案中，在自血液样品分离的细胞级分中富集鉴定的癌细胞。在某些实施方案中，该细胞级分是在磁场下分离的。在某些实施方案中，该捕捉组合物中的配体是与磁性颗粒偶联的。

在某些实施方案中，该特异性结合前列腺特异性标志物的抗体包含抗STEAP-1抗体。在某些实施方案中，该抗STEAP-1抗体以≤1000nM的KD结合STEAP-1。在某些实施方案中，该抗STEAP-1抗体为鼠单克隆抗体。在某些实施方案中，该抗STEAP-1抗体为15A5，15A5是由具有微生物保藏号PTA-12259的杂交瘤细胞生成的15A5。

在某些实施方案中，该癌细胞是用一种或多种容许检测上皮起源的癌细胞的试剂鉴定的。在某些实施方案中，该试剂包含特异性结合细胞角蛋白的配体，且其中该配体任选是与第二可检测标记物缀合的。在某些实施方案中，该试剂进一步包含区分细胞与非细胞成分的染料。在某些实施方案中，该试剂进一步包含特异性结合白细胞标志物的配体。