[发明专利]用于前列腺癌的诊断、预后和评估治疗性/预防性治疗的材料和方法

说明书

交叉引用相关申请

本申请要求2011年12月30日提交的美国临时专利申请号61/582,212的优先权，所述申请的内容在此通过引用完整地并入。

技术领域

本公开涉及癌症、特别是前列腺癌的诊断、预后和评估治疗性或预防性治疗，表型和基因型异常的检测，免疫荧光和原位杂交的方法，以及可用于此类方法中的探针组和试剂盒。

背景

前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤，而且是肺癌之后男性中死亡的第二大原因。在2010年估计有217,730个新病例，导致32,050人死亡(www.cancer.gov)。大多数肿瘤局限于前列腺。其它在临床上位于前列腺区周围，但延伸通过前列腺囊，并可能涉及精囊。剩余肿瘤是转移性的。

实现当局限于前列腺时肿瘤的早期和准确检测的可靠诊断标记物以及实现疾病进展的预测的预后标记物的缺乏是前列腺癌的管理中的一个基本问题。前列腺癌的早期检测和诊断目前依靠直肠指检(DRE)、前列腺特异性抗原(PSA)测量、经直肠超声检查(TRUS)和经直肠针吸活检(TRNB)。领先的诊断方法采用DRE和血清PSA测量的组合；然而，这种方法具有很大局限性。PSA水平的评估的检测比特异性的更灵敏(Thompson等人，NEJM 350：2239-2246 (2004))。因此，更多人由于PSA筛选而不必进行针吸活检，不幸的是，前列腺癌的病灶性质导致针吸活检取样误差，在诊断过程中的假阴性率为15-30% (Campos-Fernandes等人，Eur. Urol. 55：600-609 (2009))。每年在美国经历前列腺活检的约1.2百万患者中，70-80%接受阴性结果，但不能得到保证，因为癌症可能已经由于取样误差而错过(Nonn等人，Prostate 69：1470-1479 (2009))。

因此，因为PSA水平连续升高，重复活检(第二次、第三次或第四次)是必要的(Campos-Fernandes 等人(2009)，同上)。

除了PSA，已经鉴定了其它标记物和方法。例如，已经公开了通过荧光原位杂交(FISH)测量HER-2/neu基因的扩增的水平是一种测定前列腺癌的严重性的方法(国际专利申请公开号WO 1998/045479)。已经公开了确定扩增的8q24.1-24.2染色体带区段的存在是一种诊断前列腺癌进展的方法(美国专利号5,658,730)。已经公开了确定8p21-22基因座的丢失、8号染色体的增加和c-myc拷贝数相对于着丝粒拷贝数的额外增加是一种预测前列腺癌的方法(美国专利号6,613,510)。也已经公开了确定染色体探针组(包含针对8p基因座诸如8p21-22的探针和针对8q24基因座的探针)的杂交模式和将杂交模式与前列腺癌诊断相关联(美国专利申请公开号2003/0091994)。也已经描述了8q24 (c-myc)的增加和8p21-22 (LPL) (Bova等人，Cancer Res. 53：3869-3873 (1993); Kagan等人，Oncogene 11：2121-2126 (1995); 和Emmert- Buck等人，Cancer Res. 55：2959-2962 (1995))以及10q23 (PTEN) (Yoshimoto等人，Br. J. Cancer 97(5)：678-685 (Sept. 3，2007; epub Aug. 14，2007) 的杂合性丢失。已经公开了测试染色体1-22中的一个或多个上一个或多个基因座处杂合性丢失作为一种检测具有肿瘤或肿瘤前表型的细胞的方法 (美国专利申请公开号2003/0165895)。已经公开了检测20P1F12/TMPRSS2基因的表达水平的增加作为一种鉴定前列腺癌的方法 (美国专利号7,037,667)。已经公开了使用FISH检测 SMRT基因座处人染色体12q24的序列中的断裂作为一种确定前列腺癌转移的可能性的方法 (美国专利号7,425,414)。已经公开了确定组成诸如PTEN RNA的水平作为用于评估前列腺癌的存在的方法 (国际专利申请公开号WO 2008/121132)。已经公开了检测ACSL3-ETS基因融合体作为一种诊断前列腺癌的方法 (国际专利申请公开号WO 2009/144460)。已经公开了检测具有来自TMPRSS2基因的转录调控区的5'部分和来自ERG、ETV1或ETV4 基因的3'部分的基因融合体的存在作为一种鉴定前列腺癌(美国专利号7,718,369)以及预测复发、进展和转移潜能(国际专利申请公开号WO 2010/056993)的方法。已经公开了检测PITX2的过表达作为一种诊断前列腺癌的存在或风险的方法(国际专利申请公开号WO 2010/099577)。已经公开了鉴定选自OCT3/4、Nanog、Sox2、c-myc、If4、角蛋白8、和uPAR的核酸或多肽的增加水平作为一种鉴定前列腺癌的方法(国际专利申请公开号2011/037643)。