[发明专利]2-氟苯基丙酸衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有优异的消炎作用，并且安全性高的新型2-氟苯基丙酸衍生物。更详细而言，特别涉及一种不显示出胃肠损害等副作用，作为药品有效的2-氟苯基丙酸衍生物。

背景技术

非甾体类抗炎剂（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs：NSAIDs）作为具有优异的镇痛、抗炎、解热作用的药品在临床上被广泛使用，是在日本约占全部处方制剂的5%的药剂。

NSAIDs通过环加氧酶（COX）的活性抑制作用而抑制前列腺素（PGs），例如PGE₂的生成，其结果发挥优异的消炎作用。另一方面，对消化道的副作用强。

因为PGE₂对消化道粘膜具有强的保护作用，所以NSAIDs的对消化道的副作用是基于COX的活性抑制作用而产生的。

在COX的亚型中，特别是COX-1和COX-2，由于是COX的消化道粘膜或者组织上炎症发生的主要活性本体，所以选择性COX-2活性抑制物质与胃、十二指肠部位上的副作用的降低相关。（非专利文献1）。

但是，最近，报道称在该选择性COX-2活性抑制作用物质中，有发生心肌梗塞等在心血管系统中的血栓发生的潜在风险。（非专利文献2、3）。

由这样的观点可知，具有强的血小板凝集抑制作用以及血管扩张作用的前列环素为由选择性的COX-2活性抑制作用物质生成的主要物质，现状是期待开发出无选择性的COX-2活性抑制作用物质且对消化道无副作用的NSAIDs。

本发明人发现不依赖于COX的NSAIDs引起的细胞死亡是由NSAIDs诱发胃组织中产生，NSAIDs的直接的细胞毒性是由胃粘膜透过活性而导致的（非专利文献4、5），其结果提出胃粘膜透过活性低的NSAIDs没有选择性的COX-2抑制活性、对胃组织是安全的。

另外，如下所示的洛索洛芬（Loxoprofen）（1）作为无选择性COX-2活性抑制作用的NSAIDs在临床上广泛使用，相较于作为一般的NSAIDs而使用的吲哚美辛更安全，在日本是标准的抗炎剂。

该洛索洛芬（1）被消化道部位吸收后，在生物体内转变为它的活性本体即反-乙醇（trans-alcohol）体，成为所谓的前体药物，与其他的NSAIDs相比，具有低的粘膜透过活性，经过对在消化道粘膜上具有低的溃疡形成作用的化合物的检索后，也可称之为前导化合物（leading compound）。

伴随这样的想法，本发明人等提供在洛索洛芬（1）的2-位导入有氟原子的、下述所示的2-氟洛索洛芬（2），经确认该化合物具有低的溃疡形成作用，其消炎活性与洛索洛芬相同，包括这些化合物在内已经进行专利申请。（专利文献1）。

[化1]

本发明人等进行进一步研究，对2-氟洛索洛芬衍生物进行研究，结果发现成功合成了避免由发生溃疡导致的胃肠损害等副作用，具有更加优异的抗炎、镇痛效果的化合物，从而完成本发明。

现有技术文献

[专利文献]

[专利文献1]　日本特开2010-195727号公报

[非专利文献]

[非专利文献1]　N. Engl. J. Med., 345, pp433-442 (2001)

[非专利文献2]　JAMA, 286, pp954-959 (2001)

[非专利文献3]　Biochem. Pharmacol., 63, pp817-821 (2001)

[非专利文献4]　Biochem. Pharmacol., 67, pp575-585 (2004)

[非专利文献5]　Biochem. Biophys. Res. Commun., 323, pp1032-1039 (2004)。

发明内容

发明要解决的问题

因此，本发明的课题在于提供避免胃肠损害等副作用且具有优异的抗炎?镇痛作用的新型2-氟洛索洛芬衍生物，即2-氟苯基丙酸衍生物。

解决问题的方法

解决这样的课题的本发明是2-氟苯基丙酸衍生物或其药理学上可接受的盐， 其由下式（I）表示：

[化2]

［式中，

R¹表示氢原子、卤素原子或取代或非取代的苯基，

X表示-CH₂-、-NH-、-O-、或-S-，

Y表示