[发明专利]碳酸酐酶IX相关标记和其用途

说明书

本发明公开的内容提供检测癌干细胞的存在的方法和它们在癌症预后，评估癌症转移的风险，鉴定或证实药物候选物，和确定治疗效力中的用途。还提供用于检测癌干细胞的存在的试剂盒以及使用CAIX抑制剂治疗癌症的方法。

背景技术

技术领域

本发明属于癌干细胞标记和此种标记在鉴定或证实推定的癌症治疗剂，检测癌干细胞，和治疗癌症中的用途的领域。

相关技术的描述

癌干细胞(CSC)是肿瘤内的小的，明显的癌细胞亚群。CSC具有类干细胞的性质，包括自我更新和增加的克隆潜力，并偶尔分裂产生子干细胞和分化的肿瘤细胞。CSC拥有使肿瘤再生的能力，然而，大多数肿瘤细胞是分化的并且缺乏这种再生能力。

CSC被认为是造成患者旧病复发和转移的原因，因为它们在常规治疗中存活下来，介导化疗抗性和肿瘤进展。因此，仅当CSC被根除时，恶性肿瘤才能被有效“治愈”。

在多种环境，包括乳腺中，组织氧水平在调节癌干细胞中发挥关键作用。缺氧诱导缺氧-响应基因(包括碳酸酐酶IX(CAIX))的表达。该金属酶催化二氧化碳水合为碳酸氢盐和质子，因此在胞内和胞外pH调节中发挥重要作用。

CAIX在缺氧肿瘤，包括乳腺恶性肿瘤中上调，在其中，其被认为是对于远端的转移和人乳腺癌的存活欠佳的预后标记。在这些乳腺肿瘤的缺氧区域中，CAIX活性通过其肿瘤pH的调节在肿瘤细胞的存活中挥重要作用。CAIX可以通过让侵略性的肿瘤细胞在通过缺氧强加的恶劣环境中存活，促进增殖和存活细胞的侵袭增加转移潜力。

为了鉴定给定的患者或肿瘤是否将对作为治疗的CAIX抑制易感，和为了监控治疗进程，评估CAIX通路参与的肿瘤的工具对治疗肿瘤方面的医疗群体能够有巨大的价值。

简要概述

本发明公开的内容提供以下实施方案：

1.一种鉴定或证实推定的癌症治疗剂的方法，所述方法包括：

(a)将癌细胞暴露于推定的癌症治疗剂获得治疗的癌细胞，

(b)测量所述治疗的细胞的至少三种标记的水平，其中至少三种标记中的每种来自不同类型的标记，所述不同类型的标记选自：

(1)癌干细胞标记，

(2)选自间充质标记和上皮标记的上皮-间充质转变(EMT)标记，

(3)干性(stemness)标记，

(4)mTORC1标记，和

(5)趋化因子标记；

(c)将至少在步骤(b)中测量的标记中每个的水平与所述至少三种标记中每个的参考水平进行比较；

其中，如果在步骤(b)中测量，癌干细胞标记，间充质标记，干性标记，mTORC1标记，和趋化因子标记的水平的降低，以及如果在步骤(b)中测量，上皮标记水平的增加表明所述推定的癌症治疗剂在治疗癌症中有效。

2.如实施方案1所述的方法，其中所述癌干细胞标记是CAIX，EpCAM，ALDH1A3，CD44，ESA或CD133。

3.如实施方案1或2所述的方法，其中所述间充质标记是平滑肌肌动蛋白，Snail-1，Snail-2，Wnt5B，Goosecoid，Zeb2，FoxC2或p23。

4.如实施方案1至3任一项所述的方法，其中所述上皮标记是E-钙黏着蛋白(E-Cadherin)或桥粒斑蛋白(Desmoplakin)。

5.如实施方案1至4任一项所述的方法，其中所述干性标记是Notch1或Jagged1。