[发明专利]作为HCVRNA复制抑制剂的2‘,4’‑二氟‑2‘‑甲基取代的核苷衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及作为HCV复制子RNA复制抑制剂的核苷衍生物。特别地，本发明涉及嘌呤和嘧啶核苷衍生物作为亚基因组丙型肝炎病毒(HCV)RNA复制抑制剂的用途以及含有此类化合物的药物组合物。

丙型肝炎病毒是全世界慢性肝病的首要原因。感染HCV的患者有发展为肝硬化和继而发展为肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移植的主要适应症。目前仅有两种被批准的治疗方法可用于治疗HCV感染(R.G.Gish,Sem.Liver.Dis.,1999,19,35)。它们是干扰素-α单一治疗和最近出现的核苷类似物利巴韦林(病毒唑)和干扰素-α的组合治疗。

被批准用于治疗病毒感染的许多药物都是核苷或核苷类似物，并且这些核苷类似物药物的大多数都是通过转化为相应的三磷酸酯后通过抑制病毒聚合酶来抑制病毒复制。这种向三磷酸酯的转化通常是由细胞激酶介导的，因此对作为HCV复制抑制剂的核苷的直接评价仅使用基于细胞的测定来方便地进行。对于HCV来说，缺乏可以利用的真正基于细胞的病毒复制测定法或者感染动物模型。

丙型肝炎病毒属于黄病毒科(Flaviridae)家族。它是一种RNA病毒，RNA基因组编码大的聚蛋白，其在加工后产生所需的复制机制，以确保子代RNA的合成。据信大多数通过HCV RNA基因组编码的非结构蛋白均与RNA复制有关。Lohmann等人[V.Lohmann等人，Science,1999,285,110-113]已描述了人肝细胞瘤(Huh7)细胞系的构建，在该细胞系中引入了亚基因组HCV RNA分子并且显示高的复制效率。据信在这些细胞系中的RNA复制机制与受感染肝细胞中全长HCV RNA基因组的复制相同。用于分离这些细胞系的亚基因组HCV cDNA克隆已经构成了基础以开发用于鉴定HCV复制的核苷类似物抑制剂的基于细胞的测定方法。

发明概述

式I化合物可用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)介导的疾病，以及可用于包含此类化合物的药物组合物。

本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐

其中：

R¹为H、低级卤代烷基或芳基，其中芳基为苯基或萘基，任选地被一个或更多个低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤代、低级卤代烷基、-N(R^1a)₂、酰基氨基、-SO₂N(R^1a)₂、-COR^1b、-SO₂(R^1c)、-NHSO₂(R^1c)、硝基或氰基取代；

各R^1a独立地为H或低级烷基；

各R^1b独立地为-OR^1a或-N(R^1a)₂；

各R^1c为低级烷基；

R^2a和R^2b(i)独立地为H、低级烷基、-(CH₂)_rN(R^1a)₂、低级羟基烷基、-CH₂SH、-(CH₂)S(O)_pMe、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-吲哚-4-基)甲基、-(CH₂)_mC(＝O)R^1b、芳基和芳基低级烷基，其中芳基可任选地被一个或更多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代；(ii)R^2a为H且R^2b和R⁴一起形成(CH₂)₃；(iii)R^2a和R^2b一起形成(CH₂)_n；或者，(iv)R^2a和R^2b均为低级烷基；

R³为H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基；

R⁴为H、低级烷基，或R^2b和R⁴一起形成(CH₂)₃；