[发明专利]放射性氟化方法

说明书

技术领域

本发明提供一种用放射性同位素¹⁸F将生物学靶向分子(BTM)放射性氟化的方法。本发明还提供了可用于所述¹⁸F-放射性氟化方法中的新颖的缀合物，以及该缀合物的用途和包括进行该方法的盒的自动合成仪。

背景技术

Li等[Bioconj.Chem.，18(6)，1987-1994(2007)]和Hausner等[J.Med.Chem.，51(19)，5901-5904(2008)]都报道了靶向肽的¹⁸F点击-标记，其得到了掺入¹⁸F-氟代烷基-取代的三唑的产物。

Nwe等[Cancer Biother.Radiopharm.，24(3)，289-302(2009)]对“点击化学”在生物医学研究(包括放射化学)中的应用进行了评述。如其中所注意到，主要兴趣一直在PET放射性同位素¹⁸F(其次为¹¹C)，加上适于SPECT成像的射电金属(例如^99mTc或¹¹¹In)的“点击螯合(click to chelate)”方法。Glaser和Robins对点击化学在PET放射化学标记反应中的用途进行了评论，聚焦于放射性同位素¹⁸F和¹¹C[J.Lab.Comp.Radiopharm.，52，407-414(2009)]。

WO2006/067376公开了一种用于标记载体的方法，所述方法包括在Cu(I)催化剂存在下，将式(I)化合物与式(II)化合物反应：

R*-L2-N₃   (II)

或，式(III)化合物与式(IV)化合物反应：

R*—L4—≡   (IV)

分别得到式(V)或(VI)缀合物：

其中：

L1、L2、L3和L4各自为连接基团；

R^*为包含放射性核素的报道部分；

WO2006/067376的R^*为报道部分，其包含放射性核素，例如正电子发射放射性核素。认为适于此目的的正电子发射放射性核素包括¹¹C、¹⁸F、⁷⁵Br、⁷⁶Br、¹²⁴I、⁸²Rb、⁶⁸Ga、⁶⁴Cu和⁶²Cu，其中优选¹¹C和¹⁸F。

WO2006/116629(Siemens Medical Solutions USA，Inc.)公开了制备对靶生物大分子具有亲和力的放射性标记的配体或底物的方法，所述方法包括：

(a)使第一化合物，其包含：

(i)第一分子结构；

(ii)离去基团；

(iii)能够参与点击化学反应的第一官能团；和任选

(iv)所述第一官能团和所述分子结构之间的连接物；

与放射性试剂在足以用放射性试剂的放射性组分置换离去基团的条件下反应，以形成第一放射性化合物

(b)提供第二化合物，其包含

(i)第二分子结构；

(ii)能够参与和第一官能团进行的点击化学反应的第二互补官能团，其中所述第二化合物任选包含所述第二化合物和所述第二官能团之间的连接物；

(c)将所述第一放射性化合物的第一官能团与所述第二化合物的互补官能团通过点击化学反应相反应，以形成放射性配体或底物；和

(d)分离所述放射性配体或底物。

WO2006/116629教导了其中的方法适于与以下放射性同位素一起使用：¹²⁴I、¹⁸F、¹¹C、¹³N和¹⁵O。

WO2010/026388教导了下式化合物：

其中：

R³是苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、任选取代的四氢吡喃、任选取代的二嗪或任选取代的三唑；

R⁴是任选取代的苯基或任选取代的三唑；