[发明专利]作为磷酸二酯酶抑制剂的[1,2,4]三唑并吡啶类化合物及其应用

说明书

发明领域

本发明涉及新的具有磷酸二酯酶抑制活性的[1,2,4]三唑并吡啶化合物，以及它们作为治疗剂在治疗炎症性疾病和状况中的应用。

发明背景

磷酸二酯酶是催化细胞中的环AMP和/或环GMP分别水解为5-AMP和5-GMP的酶，因此它们对于cAMP或cGMP水平的细胞调控非常重要。在目前已确认的11种磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7和PDE8是选择性针对cAMP的。PDE4是免疫细胞和炎症细胞如中性白细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞中表达的cAMP的最重要的调节物(Z.Huang和J.A.Mancini,Current Med.Chem.13,2006,3253-3262页)。由于cAMP是调节炎症应答中的关键的第二信使，已经发现PDE4通过调节促炎细胞因子例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4来调控炎症细胞的炎症应答。因此，抑制PDE4就成为治疗炎症性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、炎症性肠疾病例如克罗恩氏病等的有吸引力的靶点(M.D.Houslay等人,Drug Discovery Today10(22),2005,1503-1519页)。由于特应性皮炎(AD)患者的PDE活性升高，PDE4的抑制也将成为AD的可行的治疗(Journal of Investigative Dermatology(1986),87(3),372-6)。

PDE4基因家族由至少4种基因A、B、C和D组成，它们具有高度的同源性(V.Boswell Smith和D.Spina,Curr.Opinion Investig.Drugs6(11),2006,1136-1141页)。这四种PDE4亚型在不同的组织和细胞型中差异表达。因此，PDE4B主要在单核细胞和中性白细胞中表达，但不在皮质细胞和上皮细胞中表达，而PDE4D在肺、皮质、小脑和T细胞中表达(C.Kroegel和M.Foerster,Exp.Opinion Investig.Drugs16(1),2007,109-124页)。推测脑中PDE4D的抑制与临床上施用PDE4抑制剂时所发现的副作用有关，主要是恶心和呕吐，然而PDE4B的抑制则与抗炎作用有关(B.Lipworth,Lancet365,2005,167-175页)。但是，目前已开发的PDE抑制剂不能被视为对这四种PDE4亚型中的任何一种是特异性的。

已经研究了许多PDE4抑制剂对炎症性疾病、主要是哮喘和COPD的疗效。

其中首先要提到茶碱，它是一种弱的、非选择性的磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗呼吸系统疾病如哮喘和COPD。但是，用茶碱进行治疗可能造成中度和重度的副作用，例如心律失常和惊厥，从而限制了茶碱的临床应用(Kroegel和Foerster，出处同上)。由于磷酸二酯酶仍然是抗炎治疗的有吸引力的靶点，一些其他的更有选择性的PDE4抑制剂已经被开发并在临床环境下进行了研究。很多第一代的PDE4抑制剂(例如咯利普兰)的临床开发已经由于剂量限制性副作用、主要是恶心和呕吐而中止。然而，罗氟司特在剂量限制性副作用、恶心、腹泻和头痛最小化之后于2010年被批准用于与慢性支气管炎有关的COPD。第二代的PDE4抑制剂具有明显较低的副作用，目前正在进行临床试验(Houslay，出处同上)。PDE4抑制剂例如公开于EP0771794和EP0943613。

WO2008/125111(LEO Pharma A/S)公开了具有强的PDE4抑制活性的三唑并吡啶化合物。这些化合物包括一个位于二环的杂环环系和单环环系之间的包含羰基的连接基。已通过相关化合物吡拉米司特(piclamilast)证实，该连接基对于单环的定位以使其可与PDE4酶相互作用(Card G.L.等人,“用于抑制磷酸二酯酶的药物活性的结构基础(Structural basis for the activity of drugs that inhibit phosphodiesterases)”,Structure2004Dec；12(12)；2233-47)从而给出所需的抑制效果是非常重要的。

WO2010/069322(LEO Pharma A/S)公开了三唑并吡啶化合物，其在二环和单环环系之间不具有羰基连接基。发现该化合物表现出PDE4抑制活性。

一直需要开发新的具有更有利的治疗窗、即在口服给药时具有较少的副作用并且同时保留其治疗性抗炎治疗效果的PDE4抑制剂。

发明概述